Network formation of enteric ganglion cells with Hirschsprung disease model

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462714
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 芝田 晋介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70407089)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ヒルシュスプルング病 / 神経堤 / 幹細胞 / 腸管 / モデルマウス / 蛍光タンパク質 / 移植治療

Outline of Annual Research Achievements

手術が必要とされる腸管運動不全疾患の中で患者数が最も多いヒルシュスプルング病は、発生初期の神経堤由来の腸管神経節細胞が欠損したり、分化や移動が障害されたりすることで生じる。基本的治療法は神経欠損部分の切除術であるが、欠損部位の大きさによっては手術困難で死亡したり、術後の腸管運動障害が残ったりする。スペインの神経科学者ラモニ・カハールの予言により、神経組織は一度損傷されると再生しないと長年にわたって信じられてきたが、近年様々な疾患で幹細胞移植により喪失機能が回復したとの報告がある。そこで自己複製能と多分化能を持つ神経堤由来の幹細胞を用いたヒルシュスプルング病の幹細胞治療を実現するために本プロジェクトを実施した。これまでに、薬剤性のヒルシュスプルング病モデル動物作成方法を確立し、神経堤由来細胞が緑色蛍光タンパク質ラベルされたマウスを用いて神経堤由来細胞の分化状態の解析を実施したところ、このモデルマウスがヒトの病態と極めて近い表現型を生後も継続的に示すことを新たに示した。また神経堤由来細胞を緑色蛍光蛋白質でラベルしたマウスを、ヒトヒルシュスプルング病の中でも最も頻度の高い原因遺伝子の一つを欠損したマウスと交配して、腸管神経が一部欠損したヒルシュスプルング病モデル動物を初めて作成することに成功した。新規ヒルシュスプルング病モデル動物を作成したことで、発生過程における時間的・空間的に複雑にコントロールされた腸管神経ネットワークの形成過程破綻の詳細なメカニズムの一端を明らかにすることが出来た。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Harvard University/University of California San Diego/University of Nebraska(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Harvard University/University of California San Diego/University of Nebraska
  • # of Other Institutions: 1
• [Int'l Joint Research] University of Helsinki(Finland)
  • Country Name: Finland
  • Counterpart Institution: University of Helsinki
• [Journal Article] Enhanced Functional Recovery from Spinal Cord Injury in Aged Mice after Stem Cell Transplantation through HGF Induction (2017)
  • Author(s): Takano M, Kawabata S, Shibata S, Yasuda A, Nori S, Tsuji O, Nagoshi N, Iwanami A, Ebise H, Horiuchi K, Okano H, Nakamura M.
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 8(3) Pages: 509-518
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.01.013.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Skin-Derived Precursors as a Source of Progenitors for Corneal Endothelial Regeneration. (2017)
  • Author(s): Inagaki E, Hatou S, Higa K, Yoshida S, Shibata S, Okano H, Tsubota K, Shimmura S.
  • Journal Title: Stem Cells Transl Med Volume: 6(3) Pages: 788-798
  • DOI: 10.1002/sctm.16-0162.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functional brain mapping using specific sensory-circuit stimulation and a theoretical graph network analysis in mice with neuropathic allodynia. (2016)
  • Author(s): Komaki Y, Hikishima K, Shibata S, Konomi T, Seki F, Yamada M, Miyasaka N, Fujiyoshi K, Okano HJ, Nakamura M, *Okano H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 37802.
  • DOI: 10.1038/srep37802.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In utero exposure to valproic acid induces neocortical dysgenesis via dysregulation of neural progenitor cell proliferation/differentiation. (2016)
  • Author(s): Fujimura K, Mitsuhashi T, Shibata S, Shimozato S, *Takahashi T
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 36(42) Pages: 10908-10919
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0229-16.2016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Image-based detection and targeting of therapy resistance in pancreatic adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Fox RG, Lytle NK, Jaquish DV, Park FD, Ito T, Bajaj J, Koechlein CS, Zimdahl B, Yano M, Kopp JL, Kritzik M, Sicklick JK, Sander M, Grandgenett PM, Hollingsworth MA, Shibata S, Pizzo D, Valasek MA, Sasik R, Scadeng M, Okano H, Kim Y, MacLeod AR, Lowy AM, Reya T.
  • Journal Title: Nature Volume: 534(7607) Pages: 407-411
  • DOI: 10.1038/nature17988.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Syndromic Adrenal Hypoplasia Caused by Activating SAMD9 Mutations (2016)
  • Author(s): Narumi S, Amano N, Ishii, Katsumata, Muroya, Adachi, Toyoshima, Tanaka, Fukuzawa, Miyako, Kinjo, Ohga, Ihara, Inoue, Kinjo, Hara, Kohno, Yamada, Urano, Kitagawa, Tsugawa, Higa, Miyawaki, Okutani, Kizaki, Hamada, Kihara, Shiga, Yamaguchi, Kenmochi, Kitajima, Fukami, Shimizu, Kudoh, Shibata S et al
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 48(7) Pages: 792-797
  • DOI: 10.1038/ng.3569.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LNGFR+THY-1+ Human Pluripotent Stem Cell-derived Neural Crest-Like Cells Have the Potential to Develop Into Mesenchymal Stem Cells (2016)
  • Author(s): Ouchi T, Morikawa S, Shibata S, Fukuda K, Okuno H, Fujimura T, Kuroda T, Ohyama M, Akamatsu W, Nakagawa T Okano H.
  • Journal Title: Differentiation Volume: 92(5) Pages: 270-280
  • DOI: 10.1016/j.diff.2016.04.003.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sustained Effect of Hyaluronic Acid in Subcutaneous Administration to the Cochlear Spiral Ganglion. (2016)
  • Author(s): Inagaki Y, Fujioka M, Kanzaki S, Watanabe K, Oishi N, Itakura G, Yasuda A, Shibata S, Nakamura M, Okano HJ, Okano H, Ogawa K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 11(4): Pages: e0153957.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0153957.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 霊長類ミクロ・マクロコネクトーム解析 (2016)
  • Author(s): Shibata S. Sasaki E.
  • Organizer: 生体ボリュームイメージング研究部会＆生理研研究会 合同ワークショップ「電子顕微鏡ビッグデータが拓くバイオメディカルサイエンス」
  • Place of Presentation: 岡崎コンファレンスセンター(愛知県岡崎市)
  • Year and Date: 2016-11-16 – 2016-11-17
  • Invited
• [Presentation] ATUMtomeとMultiSEMを用いて世界最高速で広範囲を電子顕微鏡撮影 (2016)
  • Author(s): Shibata S.
  • Organizer: 第72回日本顕微鏡学会第72回学術講演会サテライト・ワークショップ
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2016-06-14 – 2016-06-16
  • Invited