Approach to inflammatory lung diseases by improving paracellular enviroment

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462767
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 藤島 清太郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (00173419)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 急性呼吸促迫症候群 / 酸素中毒 / 炎症性肺疾患 / ARDS

Outline of Annual Research Achievements

１．細胞培養系を用いた、異常細胞反応性獲得機序の解明と予防・治療法開発：　高濃度酸素性肺障害の機序解明のため、呼吸器内科との共同研究を継続した。本年は、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（HUVEC）に加えて、単球系培養細胞MonoMac6を用い、培養液中ウシ胎児血清濃度を変更し、80～85％酸素曝露で実験を行い、より安定した結果を得ることができた。HUVECにおいて、高濃度酸素曝露のみでは炎症性サイトカインIL-8遺伝子の発現は僅かに誘導されたのみであるが、腫瘍壊死因子α（TNFα）、細菌内毒素（LPS）の共存により、発現が相乗的に誘導された。細胞内パターン認識受容体であるNOD2に関しても、同様の発現傾向を認め、siRNAによるNOD2の発現抑制により、相乗効果は減弱した。一方、MonoMac6においても、IL-8とNOD2の発現は高濃度酸素曝露により増強したが、同細胞におけるNOD2の関与は不明であった。

２．マウス炎症性肺疾患モデルを用いた、侵襲後の異常細胞反応性の解析と予防・治療法開発：　我々は、IL-17欠損マウス（東京大学医科学研究所より供与）において、ブレオマイシン（BLM）誘発急性肺損傷（ALI）が増悪することを見いだし、この機序解明のための研究を継続した。野生型およびIL-17欠損マウスにBLMを経気管投与し、7日後に肺組織を採取、免疫染色を行った。本年は、樹状細胞マーカーをCD11cとし、Th1サイトカインIL-12に対する新たな抗体を用いて、蛍光染色も行い検討した。樹状細胞におけるIL-12発現を二重染色にて検討した結果、樹状細胞数、及びIL-12発現樹状細胞数は、IL-17欠損マウスで大きく変動しておらず、樹状細胞やIL-12以外の機序の関与が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016 (2017)
  • Author(s): Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, Kumar A, Sevransky JE, Sprung CL, Nunnally ME, Rochwerg B, Rubenfeld GD, Angus DC, Annane D, Beale RJ, Bellinghan GJ, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith C, De Backer DP, French CJ, Fujishima S, et al.
  • Journal Title: Crit Care Med Volume: 45 Pages: 486-552
  • DOI: 10.1097/CCM.0000000000002255
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Infection site is predictive of outcome in acute lung injury associated with severe sepsis and septic shock (2016)
  • Author(s): Fujishima S, Gando S, Saitoh D, Kushimoto S, Ogura H, Mayumi T, Takuma K, Kotani J, Yamashita N, Tsuruta R, Takeyama N, Shiraishi S, Araki T, Suzuki K, Ikeda H, Miki Y, Suzuki Y, Yamaguchi Y, Aikawa N, and Japanese Association for Acute Medicine Sepsis Registry
  • Journal Title: Respirology Volume: 21 Pages: 898-904
  • DOI: 10.1111/resp.12769
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Plasma cathepsin S and cathepsin S/cystatin C ratios are potential biomarkers for COPD (2016)
  • Author(s): Nakajima T, Nakamura H, Caroline A. Owen CA, Yoshida S, Tsuduki K, Chubachi S, Shirahata T, Mashimo S, Nakamura M, Takahashi S, Minematsu N, Tateno H, Fujishima S, Asano K, Celli BR, Betsuyaku T
  • Journal Title: Disease Markers Volume: 2016:4093870 Pages: -
  • DOI: 10.1155/2016/4093870
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Organ dysfunction as a new standard for defining sepsis (2016)
  • Author(s): Fujishima S
  • Journal Title: Inflamm Regen Volume: 36 Pages: -
  • DOI: 10.1186/s41232-016-0029-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 日本版敗血症診療ガイドライン2016 (2016)
  • Author(s): 西田修、小倉裕司、井上茂亮、射場敏明、今泉均、江木盛時、垣花泰之、久志本成樹、小谷穣治、貞広智仁、志馬伸朗、中川聡、中田孝明、布宮伸、林淑朗、藤島清太郎、升田好樹、松嶋麻子、松田直之、織田成人、田中裕、日本版敗血症診療ガイドライン2016 作成特別委員会
  • Journal Title: 日救急医会誌 Volume: 28 Pages: S1-S232
  • DOI: 10.3918/jsicm.24S0001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 敗血症性ARDS (2017)
  • Author(s): 藤島清太郎
  • Organizer: 第44回日本集中治療医学会学術集会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸文館（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2017-03-10 – 2017-03-10
  • Invited
• [Presentation] 成人敗血症患者に対する副腎皮質ステロイド投与について (2016)
  • Author(s): 藤島清太郎、今泉均、升田好樹、巽博臣、藤村直幸、井上茂亮、射場敏明、垣花泰之、久志本成樹、小谷穣治、貞弘智仁、志馬伸朗、中川聡、中田孝明、布宮伸、林淑朗、松田直之、松嶋麻子、江木盛時、小倉裕司、西田修、織田成人、田中裕
  • Organizer: 第44回日本救急医学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-11-17 – 2016-11-17
  • Invited