Elucidation of integrated molecular mechanisms of sleep/wakefullness and metabolic control in newly established Sleepy mouse

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26507003
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 三好 千香 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (60613437)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 船戸 弘正 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授(WPI-IIIS) (90363118)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 睡眠 / 肥満

Outline of Annual Research Achievements

我々は、フォワード・ジェネティクスの手法を用いて覚醒時間の顕著な短縮を示すSleepy家系を樹立した。Sleepy家系マウスは、AMP-activated kinase-related kinaseに属するセリンスレオニンキナーゼであるSik3遺伝子に変異をもつ。
本年、Sleepy変異Sik3遺伝子の睡眠覚醒の制御という新たな機能についてNature誌に報告したが、Sleepyマウスは過眠とともに肥満の表現型を示す。Sik3ノックアウトマウスを用いた先行研究において、エネルギー負荷によって肥満を引き起こすことが報告されているが、SleepyマウスにおいてもSleepy変異Sik3が睡眠覚醒のみならず、摂食行動や代謝制御において重要な機能を担っていることが示唆された。
Sleepyマウスの摂餌量は、同腹の野生型マウスに比べて顕著な差が見られなかったが、Sleepyホモ変異およびヘテロ変異ともにエネルギー消費において有意な低下が観察された。また、加齢や体重の増加に伴って血糖値の顕著な上昇がみられたが、その程度はホモ変異体においてより顕著であった。
睡眠異常と体重の関わりについては、様々な報告があるが、Sleepyマウスにおける睡眠時間の延長は、体重に差が出る前の10週齢前後の若齢期で既に顕著であり、体重の増加（加齢）による差は遺伝子型による差に比べて無視できる程度であった。
Sleepyマウスは、体重の表現型に関しても睡眠と同じ染色体に責任領域があることが、QTL解析の結果明らかにされている。一方で、本研究の結果から、表現型の出現時期が異なることから、今後、Sleepy変異SIK3の脳内での発現部位や時期、発現の量的変化など、時空間的解析を進めることにより、睡眠と代謝を制御する分子機序やそのネットワーク機構を明らかにする予定である。

Research Products

• [Journal Article] Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice (2016)
  • Author(s): Funato H, Miyoshi C, et al
  • Journal Title: Nature Volume: 539(7629) Pages: 378-383
  • DOI: 10.1038/nature20142
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phase I trial of GBS-01 for advanced pancreatic cancer refractory to gemcitabine (2016)
  • Author(s): Ikeda M, Sato A, Mochizuki N, Toyosaki K, Miyoshi C, Fujioka R, Mitsunaga S, Ohno I, Hashimoto Y, Takahashi H, Hasegawa H, Nomura S, Takahashi R, Yomoda S, Tsuchihara K, Kishino S, Esumi H
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 107(12) Pages: 1818-1824
  • DOI: 10.1111/cas.13086
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] denti cation of mutations through dominant screening for obesity using C57BL/6 substrains (2016)
  • Author(s): Hossain MS, Asano F, Fujiyama T, Miyoshi C, Sato M, Ikkyu A, Kanno S, Hotta N, Kakizaki M, Honda T, Kim SJ, Komiya H, Miura I, Suzuki T, Kobayashi K, Kaneda H, Kumar V, Takahashi JS, Wakana S, Funato H, Yanagisawa M
  • Journal Title: Scientific Report Volume: 6:32453 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1038/srep32453
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] フォワード・ジェネティクスによる過眠と肥満をもたらす遺伝子変異の同定 (2017)
  • Author(s): 船戸弘正
  • Organizer: 第23回日本行動医学会学術総会・シンポジウム「健康に及ぼす睡眠と食との相互作用」
  • Place of Presentation: 沖縄科学技術大学院大学(恩納村）
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-17
  • Invited
• [Presentation] 睡眠異常を示す新規2型糖尿病モデルマウスの解析と予防的介入法の検討 (2016)
  • Author(s): 管野里美、三好千香、佐藤牧人、原野加奈子、一久綾、堀田範子、柿崎美代、高橋智、若菜茂晴、船戸弘正、柳沢正史
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 離乳前若年齢マウスの脳波・筋電測定法の開発 (2016)
  • Author(s): 堀田範子、三好千香、佐藤牧人、一久綾、管野里美、船戸弘正、柳沢正史
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 新規睡眠制御分子Sleepyのリン酸化状態の解析 (2016)
  • Author(s): 一久綾、堀田範子、佐藤牧人、三好千香、管野里美、柿崎美代、船戸弘正、柳沢正史
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] Forward genetics approach in identification of novel sleep/wakefulness related gene(s) (2016)
  • Author(s): Hiromasa Funato, Chika Miyoshi, Makito Sato, Noriko Hotta, Satomi Kanno, Aya Ikkyu Miyo Kakizaki, Komiya Haruna, Shigeharu Wakana, Masashi Yanagisawa
  • Organizer: Neuroscience 2016,
  • Place of Presentation: Convention center, San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Forward genetics approach in identification of novel sleep/wakefulness related gene(s) (2016)
  • Author(s): Staci J. Kim, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Noriko Hotta, Satomi Kanno, Aya Ikkyu, Miyo Kakizaki, Taeko Matsuoka, Seiya Mizuno, Ikuo Miura, Tomoyuki Suzuki, Vivek Kumar, Joseph S. Takahashi, Satoru Takahashi, Shigeharu Wakana, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
  • Organizer: Neuroscience 2016
  • Place of Presentation: Convention center, San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-14
  • Int'l Joint Research