2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of roles of circadian clock-related proteins in neuroprotection
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26640005
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
眞田 佳門 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (50431896)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / 概日時計 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経変性疾患は、神経細胞の変性および脱落が徐々に進行する神経疾患であり、アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症(ALS)などがある。ALSは運動ニューロンが選択的に脱落する神経変性疾患であり、難治性かつ有効な治療手段がない。近年、神経細胞の保護を担うメカニズムを活性化することにより、神経変性疾患の症状を緩和できることが、神経変性疾患のモデル動物等を用いて示されている。私共はこれまで、概日時計の中枢分子であるPERIOD2に着目して、神経細胞機能における役割を解析してきた。その結果、培養した神経細胞において、PERIOD2量を低下は神経保護作用を示すこと、逆に、PERIOD2量の増加が神経細胞を脆弱にすることを見出した。このような知見を基に、PERIOD2遺伝子の変異マウスとALSモデルマウスを交差して、２重変異マウスを作製し、ALSモデルマウスにおける運動ニューロンの変性に及ぼす影響を精査した。PERIOD2のトランスジェニックマウスを用いた結果、PERIOD2の増加に伴って、筋萎縮に伴う体重減少の時期が早期に現れた。また、脊髄前角の運動ニューロンの脱落が促進し、それに伴って、アストロサイトの活性化およびミクログリアの活性化が促進していた。このことから、PERIOD2量の増加は生体内においても神経変性を促進することが明らかになった。一方、PERIOD2遺伝子にヘテロに変異をもつマウスを用いた結果、上述したPERIOD2のトランスジェニックマウスとは対照的に、筋萎縮に伴う体重減少の時期が顕著に遅延した。また、脊髄前角の運動ニューロンの脱落が緩和され、それに伴って、アストロサイトの活性化およびミクログリアの活性化が減弱していた。このように、ALSの病態や病理がPERIOD2量の変化によって大きく影響をうけることが判明した。
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