2014 Fiscal Year Research-status Report
RNAスプライシング複合体構造解析に基づく遺伝性発達障害性疾患の革新的治療開発
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26640037
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | スプライシング / RNA / 機能障害 / 小頭症 / PQBP1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ポリグルタミン病の疾患タンパク質に含まれるポリグルタミン繰り返し配列に結合するタンパク質であるPQBP1について、私たちはRNA polymerase IIならびにスプライシング因子U5-15kDに結合することを既に報告して来た。本年度は、C末端領域の特定配列がU5-15kDとの結語に必須であることを構造生物学的手法から明らかにした(Mizuguchi et al, Nature Commun 2014)。知的障害におけるPQBP1遺伝子変異はPQBP1タンパク質の発現低下を通じて、各種遺伝子のhnRNAからmRNAへのスプライシングパターン異常を来たすことが予想されるが、今回、新規に作成したPQBP1遺伝子cKOマウスにおいて細胞周期遺伝子のスプライシング異常が神経幹細胞分裂周期を延長させて脳サイズ減少につながっていることを明らかにした（Ito et al, Mol Psychiatry 2014）。加えて、AAVを用いたPQBP1の補充療法によって、脳サイズ減少（小頭症）を改善出来ることを示した（Ito et al, Mol Psychiatry 2014）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
CKOマウスを使って全ての遺伝子におけるスプライシング異常を網羅的に捉えた上で、小頭症という個体フェノタイプに如何につながるかを明らかに出来た。さらに、AAVベクターを用いた遺伝子治療によりPQBP1を補充することで小頭症が改善することも示した。これらの成果は、当該領域で大きな意味をもつものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
PQBP1-cKOマウスを用いて、エイジングとPQBP1スプライシングの関係について解析を進めるとともに、変性疾患に於けるPQBP1を介したスプライシング異常について、様々な手法で検討を行う。PQBP1はポリグルタミン配列に広く結合するタンパク質であり、変性疾患を跨いだスプライシング異常病態について解析を進める。
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[Journal Article] Comprehensive phosphoproteome analysis unravels the core signaling network that initiates the earliest synapse pathology in preclinical Alzheimer's disease brain.2015
Author(s)
Tagawa K, Homma H, Saito A, Fujita K, Chen X, Imoto S, Oka T, Ito H, Motoki K, Yoshida C, Hatsuta H, Murayama S, Iwatsubo T, Miyano S, Okazawa H.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 24
Pages: 540-58
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] In utero gene therapy rescues microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction in neural stem progenitor cells.2015
Author(s)
Ito H, Shiwaku H, Yoshida C, Homma H, Luo H, Chen X, Fujita K, Musante L, Fischer U, Frints SG, Romano C, Ikeuchi Y, Shimamura T, Imoto S, Miyano S, Muramatsu SI, Kawauchi T, Hoshino M, Sudol M, Arumughan A, Wanker EE, Rich T, Schwartz C, Matsuzaki F, Bonni A, Kalscheuer VM, Okazawa H.
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Journal Title
Mol Psychiatry.
Volume: 20
Pages: 459-71.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice.2014
Author(s)
Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H.
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Journal Title
EMBO Mol Med.
Volume: 7
Pages: 78-101
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA12014
Author(s)
Tamura, T., Barclay, S, S., Fujita, K., Ito, H., Motoki, K., Shimamura, T., Tagawa, K., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Tagawa, K., Imoto, S., Miyano, S., Okazawa, H.
Organizer
Neuroscience2014
Place of Presentation
Yokohama
Year and Date
2014-09-11 – 2014-09-13
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[Presentation] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases.2014
Author(s)
Fujita, K., Nakamura, Y., Oka, T., Ito, H., Tamura, T., Tagawa, K., Sasabe, T., Katsuta, A., Motoki, K., Shiwaku, H., Yoshida, C., Sone, M., Okazawa, H.
Organizer
Neuroscience2014
Place of Presentation
Yokohama
Year and Date
2014-09-11 – 2014-09-13
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