Oncomodulinの機能解析と神経軸索の再生治療研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26640048
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 原田 高幸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 分野長 (90345306)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 軸索再生 / oncomodulin

Outline of Annual Research Achievements

神経軸索は一旦損傷を受けるとほぼ再生することなく逆行性変性を起こし、やがては細胞体の死を誘導する。一方、軸索再生を促進する新たな蛋白として、神経損傷時に局所に遊走するマクロファージや好中球から分泌される栄養因子の１つであるOncomodulin（Ocm）が注目を集めている。しかしOcm受容体はいまだに同定されておらず、その細胞内シグナル伝達経路は十分にはわかっていない。そこで本研究ではOcm受容体とそのシグナルネットワークの全貌解明に挑み、in vivoにおける軸索再生に道をつけていきたい。すでにマウス脳よりOcmのfull length cDNAのクローニングを完了しており、これをbaitとしたyeast two-hybrid法により、Ocm結合分子のスクリーニングを進めている。Ocm受容体は少なくとも神経細胞には発現していると考えられることから、スクリーニングには胎児マウス脳のcDNAライブラリーを用いている。
視神経損傷後には眼球内にZymosanを投与することにより、Ocm濃度を上昇させることができる。特にPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10 (PTEN)欠損マウスにおいては、ZymosanやcAMP投与により、中枢まで到達するような軸索再生効果を確認することができた。今後はOcm欠損マウスなどを用いて、このような再生現象におけるOcmの貢献度を明らかにする予定である。

Research Products

• [Journal Article] TrkB signaling in retinal glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Harada, C., Azuchi, Y., Noro, T., Guo, X., Kimura, A., Namekata, K., Harada, T.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 185 Pages: 3238-3247
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2015.08.005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 6 Pages: e1720
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2015.93
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spermidine ameliorates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • Journal Title: Investigative Ophthalmology & Visual Science Volume: 56 Pages: 5012-5019
  • DOI: doi: 10.1167/iovs.15-17142
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y., Harada, T.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 592 Pages: 27-31
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2015.02.059
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of intraocular peroxisome proliferator-activated receptor gamma in patients with proliferative diabetic retinopathy. (2015)
  • Author(s): Katome, T., Namekata, K., Mitamura, Y., Semba, K., Egawa, M., Naito, T., Harada, C., Harada, T.
  • Journal Title: Journal of Diabetes and its Complications Volume: 29 Pages: 275-281
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdiacomp.2014.10.010
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Retinoic acid receptor stimulation ameliorates experimental autoimmune optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Keino H, Watanabe T, Sato Y, Shudo K, Kitaoka Y, Harada T, Okada AA.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Ophthalmology Volume: 43 Pages: 558-567
  • DOI: doi: 10.1111/ceo.12308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Arundic acid attenuates retinal ganglion cell death by increasing glutamate/aspartate transporter (GLAST) expression in a model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Yanagisawa, M., Aida, T., Takeda, T., Namekata, K., Harada, T., Shinagawa, R., Tanaka. K.
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 6 Pages: e1693
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2015.45
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集：網膜・視神経の保護と再生. 網膜変性疾患における神経保護. (2015)
  • Author(s): 原田高幸
  • Journal Title: 神経眼科 Volume: 32 Pages: 234-239
• [Presentation] Neuroprotection by valproic acid and spermidine in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Takayuki Harada, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada.
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in murine models of glaucoma and optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TrkB signaling in Muller glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Takayuki Harada.
  • Organizer: European Association for Vision and Eye Research (EVER) 2015 Congress
  • Place of Presentation: Nice, France
  • Year and Date: 2015-10-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mechanisms of RGC death in a murine model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Takayuki Harada.
  • Organizer: World Glaucoma Congress 2015
  • Place of Presentation: Hong Kong
  • Year and Date: 2015-06-07
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ブリモニジンの神経保護効果を極める (2015)
  • Author(s): 原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
  • Invited
• [Presentation] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Harada C. & Harada T.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] ブリモニジンは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を抑制する. (2015)
  • Author(s): 仙波賢太郎、行方和彦、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: 札幌芸文館（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する. (2015)
  • Author(s): 行方和彦、木村敦子、郭 曉麗、原田知加子、原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-16
• [Remarks] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 視神経保護剤 (2015)
  • Inventor(s): 原田高幸、他
  • Industrial Property Rights Holder: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2015-092696
  • Filing Date: 2015-04-30