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2014 Fiscal Year Research-status Report

脳腫瘍の発生に関わる新規分子の同定とその分子基盤を標的とした化合物の探索

Research Project

Project/Area Number 26640088
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

近藤 豊  名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00419897)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2016-03-31
Keywordsグリオブラストーマ / ヒストン修飾 / 遺伝子変異
Outline of Annual Research Achievements

膠芽腫 (グリオブラストーマ, GBM) は原発性脳腫瘍のうち高頻度にみられる極めて悪性度の高い腫瘍である。浸潤性の強い腫瘍で再発することが多く、化学療法や放射線治療が併用されるが必ずしも治療効果は高くない。すなわち有効な治療法の開発が喫緊の課題である。本年度はGBM発生マウスモデル(Mosaic Analysis with Double Markers, MADM; Tp53およびNf1遺伝子が欠失) を樹立した。さらにそのゲノム・エピゲノム解析から、我々が新規発見した高頻度遺伝子増幅領域に着目し、その領域に存在する発がんの責任遺伝子について解析を行なった。複数のMADMマウスをもちいて解析したが17遺伝子より絞り込むことはできなかった。さらに遺伝子が増幅する時期は生後90日前後であることを見出した。従ってこれらの遺伝子群の増幅が発がんの後期に関与している事象であると考えた。公共データベースThe human genome atlas (TCGA)を用いてヒトGBMを解析した結果、Tp53およびNf1が欠失し、さらに同遺伝子領域が増幅しているGBMはproneural typeのGBMに集積していることを見出した。同遺伝子領域にはヒストン修飾タンパクをコードする遺伝子が含まれている(HMT-A)が、HMT-Aは正常細胞には存在しない複合体形成をしていることを免疫沈降法から見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究では、有効ながん治療を目指すため、がん細胞に特異的な弱点を見つけその分子基盤を標的とした分子標的薬の開発を目指す。本年度は我々が新規発見した高頻度遺伝子増幅領域の解析を行なった。その領域に存在する遺伝子について、がんに関わる責任遺伝子をより少数まで絞り込むことを目的として、MADMマウスの数を増やし解析を行なったが、当初の17遺伝子より絞り込むことはできず、これらの遺伝子群が発がんに関与していると考えた。それらの遺伝子に、ヒストン修飾に関わる酵素(HMT-A)が含まれていた。HMT-Aはこれまでの報告から幹細胞性、未分化性の維持に必須なタンパク質であることがわかっていることから、HMT-Aについての解析をさらに進めた。その結果HMT-Aはがん細胞特異的な異常複合体形成に関わることを見出した。以上のように当初の計画通りに研究は進んでおり、来年度に向けて基盤的データの構築をほぼ終了している。

Strategy for Future Research Activity

平成26年度の結果を踏まえ、1) HMT-Aおよびその異常複合体についての機能解析。2) 同定した発がん関連遺伝子を標的とした小分子化合物のスクリーニング系の構築を今後は目指す。具体的には1) HMT-Aが異常複合体を形成する機序について解析を行なう。特にTp53の有無が異常複合体形成に関与する予備実験結果を得ており、その検証および詳細な機序について研究を進める予定である。2) HMT-Aと異常複合体形成をするタンパク(WDP)をそれぞれ蛍光ラベル化しAlphaテクノロジーでスクリーニング系の構築を行う。またエピゲノム修飾酵素の場合には、修飾部位を認識する抗体を蛍光ラベル化し、細胞ベースのスクリーニング系を構築する。

Causes of Carryover

予定より少ないマウスの解析で26年度の計画を達成できたため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

今年度はin vitroでの解析を中心に研究を行う。研究計画のうち特にタンパク質の相互作用を中心にした解析に研究費を使用する予定である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2015 2014

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 5 results) Book (8 results)

  • [Journal Article] Long-term pancreatic beta cell exposure to high levels of glucose but not palmitate induces DNA methylation within the insulin gene promoter and represses transcriptional activity.2015

    • Author(s)
      Ishikawa K, Tsunekawa S, Ikeniwa M, Izumoto T, Iida A, Ogata H, Uenishi E, Seino Y, Ozaki N, Sugimura Y, Hamada Y, Kuroda A, Shinjo K, Kondo Y, Oiso Y.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 10 Pages: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0115350

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] miR-615-5p is epigenetically inactivated and functions as a tumor suppressor in pancreatic ductal adenocarcinoma.2015

    • Author(s)
      Gao W, Gu Y, Li Z, Cai H, Peng Q, Tu M, Kondo Y, Shinjo K, Zhu Y, Zhang J, Sekido Y, Han B, Qian Z, Miao Y.
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 34 Pages: 1629-40

    • DOI

      10.1038/onc.2014.101

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] がんエピゲノム異常を標的とした治療・診断法の開発2015

    • Author(s)
      近藤 豊
    • Organizer
      第3回 国際先端生物学・医学・工学会議
    • Place of Presentation
      名古屋大学豊田講堂シンポジオン(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-01-16
    • Invited
  • [Presentation] A study of novel DNA methylation biomarkers and assays to detect circulating tumor DNA.2014

    • Author(s)
      Kondo Y.
    • Organizer
      The 19th Japan-Korea Cancer Research Workshop
    • Place of Presentation
      Hyatt Regency Jeju (Jeju, Korea)
    • Year and Date
      2014-11-29
    • Invited
  • [Presentation] 細胞外環境による脳腫瘍幹細胞のエピジェネティック制御2014

    • Author(s)
      近藤 豊
    • Organizer
      第73回 日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-09-25
  • [Presentation] Long Non-coding RNA Regulation of the Epigenome in Glioblastoma.2014

    • Author(s)
      Kondo Y.
    • Organizer
      EPIGENETICS IN DEVELOPMENT & DISEASES 9TH ASIAN EPIGENOMICS MEETING
    • Place of Presentation
      Matrix (Biopolis, Singapore)
    • Year and Date
      2014-08-25
    • Invited
  • [Presentation] エピジェネティクスによるがん細胞の動的・特異的制御2014

    • Author(s)
      近藤 豊
    • Organizer
      第2回 Aging, Bone and Cancer Frontline Forum
    • Place of Presentation
      山の上ホテル(東京都千代田区)
    • Year and Date
      2014-05-08
    • Invited
  • [Presentation] Glioma stem cells maintained by notch-epigenetic pathway.2014

    • Author(s)
      Kondo Y.
    • Organizer
      2014 SNUCRI Cancer Symposium
    • Place of Presentation
      Hotel Hyundai in Mokpo (Mokpo, Korea)
    • Year and Date
      2014-04-17
    • Invited
  • [Presentation] New technology to detect DNA methylation in plasma sample from lung cancer patients.2014

    • Author(s)
      Kondo Y.
    • Organizer
      American Association for Cancer Research ANNUAL MEETING 2014
    • Place of Presentation
      San Diego Convention Center (San Diego, USA)
    • Year and Date
      2014-04-06
  • [Book] Frontiers in Gastroenterology2015

    • Author(s)
      新城恵子、近藤 豊
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      株式会社 メディカルレビュー社
  • [Book] Cancer Science2014

    • Author(s)
      Kondo Y, Katsushima K, Ohka F, Natsume A, Shinjo K.
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      The official journal of the Japanese Cancer Association
  • [Book] エピジェネティクスの産業応用2014

    • Author(s)
      勝島啓佑、近藤 豊
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      株式会社 シーエムシー出版
  • [Book] 医学のあゆみ がんゲノム研究の進歩-網羅的解析からの知見2014

    • Author(s)
      大岡史治、近藤 豊
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      医歯薬出版 株式会社
  • [Book] 実験医学増刊 個別化医療を拓くがんゲノム研究 解き明かされるがんの本質と分子診断・治療応用への展開2014

    • Author(s)
      近藤 豊
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      株式会社 羊土社
  • [Book] NEUROLOGICAL SURGERY 脳神経外科2014

    • Author(s)
      出口彰一、近藤 豊、夏目敦至
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      株式会社 医学書院
  • [Book] THE JOURNAL OF BIOCHEMISTRY2014

    • Author(s)
      Kondo Y.
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      OXFORD JOURNALS
  • [Book] 実験医学 特集 原因か?結果か?がんのエピゲノム異常 環境因子による発がんメカニズムの理解からエピゲノム創薬へ2014

    • Author(s)
      市村典久、近藤 豊
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      株式会社 羊土社

URL: 

Published: 2016-05-27  

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