アルツハイマー病に特徴的な病巣が脳内に伝搬する分子機序の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26640122
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 桑野 良三 新潟大学, 脳研究所, フェロー (20111734)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / ゲノム / 凍結脳 / マイクロRNA / 遺伝子発現

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)は、加齢に伴って軽い物忘れを初発症状として発症し、軽度・中等度・重度の臨床経過をとる脳の病気である。脳組織学には神経細胞の外にアミロイドが沈着する老人斑（SP）と神経細胞内の神経原線維変化（NFT）を2大特徴とする。本研究は、剖検時にSPとNFTの広がりと程度によって、神経病理学的に分類(Braak stage分類)された凍結脳を研究対象とした。同一個体のゲノムは臓器、組織、細胞を超えて同じと仮定すれば、AD病変の脳内進展は脳各部位におけるその時点の遺伝子発現変動を反映していると考えられる。AD病巣が不可逆的に拡大する過程に注目して、各Braak stage（正常―＞重度：0, I, II, III, IV, V, VI）における脳部位の微小脳組織からマイクロRNAを抽出して網羅的に解析を行った。クラスター解析によって、嗅内皮質、側頭葉、前頭葉ごとに病巣の進展に伴って単純増加または減少する２群ならびにBraak stage IIIを境に増加から減少へまたは減少から増加に転ずる２群の合計４群に分かれた。マイクロRNAは微小な構造体(exosome)を形成して脳内を伝搬すると考えられ、伝搬先の細胞内での機能を推測するためにマイクロRNAがターゲットにするmRNAをデータベースから抽出した。これらのmRNAのAD脳における発現プロファイルを確認して、ターゲットmRNAの分解あるいは翻訳抑制が病巣進展にマイクロRNAがどのように関連するかを検討する段階に達した。微小脳組織でも多種類の細胞を含むので、単一細胞レベルにおける解析が今後の大きな課題である。

Research Products

• [Journal Article] Network-Based Analysis for Uncovering Mechanisms Underlying Alzheimer's Disease. (2016)
  • Author(s): Kikuchi M, Ogishima S, Mizuno S, Miyashita A, Kuwano R, Nakaya J, Tanaka H.
  • Journal Title: Methods Mol Biol Volume: 1303 Pages: 479-491
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-2627-5_29.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AlzPathway, an Updated Map of Curated Signaling Pathways: Towards Deciphering Alzheimer's Disease Pathogenesis. (2016)
  • Author(s): Ogishima S, Mizuno S, Kikuchi M, Miyashita A, Kuwano R, Tanaka H, Nakaya J.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 1303 Pages: 423-432
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-2627-5_25.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A second pedigree with amyloid-less familial Alzheimer's disease harboring an identical mutation in the amyloid precursor protein gene (E693delta). (2015)
  • Author(s): Kutoku Y, Ohsawa Y, Kuwano R, Ikeuchi T, Inoue H, Ataka S, Shimada H, Mori H, Sunada Y.
  • Journal Title: Intern Med. Volume: 54 Pages: 205-208
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3021.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Autopsy confirmed Alzheimer’s disease, especially early onset and apolipoprotein E4 negative male has the variant in the ATP-binding cassette transporter (ABCA7) (2015)
  • Author(s): H.Akatsu, M.Tomioka, T.Kanematsu, Y.Toda, H.Yamagata, S.amamoto, H.Ohara, T.Ikeuchi, R.Kuwano, Y.Hashizume, K.Ueda
  • Organizer: International Association of Gerontology and Geriatrics
  • Place of Presentation: タイ、チェンマイ
  • Year and Date: 2015-10-19 – 2015-10-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] バイオマーカーとしてのゲノム解析 (2015)
  • Author(s): 桑野良三
  • Organizer: 第３４回日本認知症学会
  • Place of Presentation: リンクステーションホール（青森県、青森市）
  • Year and Date: 2015-10-03
  • Invited
• [Presentation] アルツハイマー病の血清バイオマーカーとしてのマイクロRNA解析 (2015)
  • Author(s): 原範和、菊地正隆、宮下哲典、初田裕幸、齊藤祐子、村山繁雄、春日健作、池内健、桑野良三
  • Organizer: 第３４回日本認知症学会
  • Place of Presentation: リンクステーションホール（青森県、青森市）
  • Year and Date: 2015-10-03
• [Presentation] アルツハイマー病感受性領域が近接する染色体領域の同定 (2015)
  • Author(s): 菊地正隆、原範和、長谷川舞衣、宮下哲典、桑野良三、池内健、中谷明弘
  • Organizer: 第３４回日本認知症学会
  • Place of Presentation: リンクステーションホール（青森県、青森市）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] Genetic risk factors and gene expression analysis of dementias (2015)
  • Author(s): Ryozo Kuwano, Shigeru Suemitsu
  • Organizer: American Academy of Developmental Medicine and Dentistry
  • Place of Presentation: アメリカ、ロサンジェルス
  • Year and Date: 2015-07-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular genetics of Alzheimer’s disease (2015)
  • Author(s): Ryozo Kuwano
  • Organizer: The First International Taiwanese Congress of Neurology
  • Place of Presentation: 台湾、台北
  • Year and Date: 2015-05-07
  • Int'l Joint Research / Invited