2014 Fiscal Year Research-status Report
ユビキチンリガーゼCHIPによる乳癌幹細胞の制御機構の解明と新規治療法の開発
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26670041
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
諫田 泰成 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (70510387)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ユビキチンリガーゼ / 癌幹細胞 / 乳癌 / エストロゲン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究において、エストロゲン受容体に結合する因子の一つであるユビキチンリガーゼStub1/CHIPに焦点を当てて、乳癌幹細胞における機能解析を行う。エストロゲンはエストロゲン受容体応答配列EREを介して腫瘍形成を促進するが、CHIP遺伝子はERE非依存的に発現制御されることから、CHIPは新たな創薬標的となる可能性が考えられる。そこで、多くの癌形成の源となる癌幹細胞モデルを用いて、CHIPの発現および機能解析を行った。エストロゲン受容体陽性のヒト乳癌細胞株より調製した癌幹細胞ではCHIPの発現が低下していたことから、CHIPを過剰発現する細胞を作製した。その結果、CHIP過剰発現によりスフィア形成能の亢進が認められたことから、CHIPは癌幹細胞を負に制御していることが示唆された。癌幹細胞の未分化維持にはNotch, Wnt, Hedgehogなどのシグナルが重要であると考えられているが、CHIPノックダウンではこれらのシグナルは変化が認められなかった。したがって、CHIPによる新たなstemnessの制御メカニズムが考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究により、乳癌幹細胞のモデル細胞を用いて、エストロゲン受容体に結合する因子の一つであるCHIPユビキチンリガーゼの機能を解析した。その結果、CHIPは幹細胞性を負に制御している新たな制御メカニズムを明らかにした。既存の自己複製シグナルは関係が認められなかったことから、新規制御機構の存在が推定された。さらに、CHIP発現を上昇させる化合物により、癌幹細胞の増殖を抑制できることを明らかにした。以上の結果より、本研究は順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、CHIPの基質を同定することにより、ユビキチンリガーゼが幹細胞性を制御するメカニズムを明らかにしたい。また、CHIPと癌幹細胞の負の相関が乳癌選択的な現象であるのかもあわせて検討することにより、CHIPを制御する化合物の応用可能性を検討する。
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| Causes of Carryover |
CHIPユビキチンリガーゼの基質の同定を試みているが、本年度内の予算では網羅的解析に関する予算の執行が間に合わなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
CHIPユビキチンリガーゼの基質同定に関する網羅的解析の費用に充てる予定である。また、他の癌幹細胞についてもCHIPの影響をしらべる。これにより、癌幹細胞に共通の制御機構であるのか明らかになると予想される。
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