2014 Fiscal Year Research-status Report
ウイルスの複製機構の弱点をターゲットとした抗HIV剤の創製
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26670053
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | HIV感染症 / 抗エイズ薬 / 耐性ウイルス / 多量体形成 / カプシドタンパク質 / エンベロープタンパク質gp41 / 部分ペプチドライブラリー / ペプチドミミック |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HIV感染症、エイズの治療において、根治を目指すこと、および耐性ウイルスの出現を完全に防ぐことは難しく、新しい治療法の創出が望まれている。本研究では、全く新たな概念に基づく戦略により、新規抗エイズ薬の創製を目指している。HIVの構成タンパク質においては多量体形成等の機能維持に必須な構造があり、それらは変異しにくい(変異すると機能をもたなくなる)と考えられ、そのような標的を探すことが、治療において重要であると思われる。すなわち、多量体形成に関わるカプシドタンパク質(CA)やエンベロープタンパク質gp41は立体構造的に変異に弱い領域を持つと思われ、これらの領域を探索した。このようなHIVに内在する変異や構造変化に対する弱点をターゲットとして、自らが創製するペプチドを中心としたライブラリーを用いて、フォワードケミカルゲノミクス的手法により抗エイズ薬を探索した。具体的には、CA由来の部分ペプチドライブラリーを構築し、抗HIV活性を評価し、リード化合物を創出した。また、gp41の断片の2量体、3量体のペプチドミミックを創製し、抗HIV活性を評価し、単量体からの抗HIV活性の飛躍的上昇を見出した。最終的に、薬剤耐性が生じにくい抗エイズ薬の治療標的を解明し、ウイルス変異に抵抗する抗HIV剤の創出のブレークスルーを目指した創薬基盤技術を確立することを考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CA由来の部分ペプチドライブラリーからリード化合物を創出し、また、gp41の断片の2量体、3量体のペプチドミミックを創製し、抗HIV活性の飛躍的上昇に成功しているので。
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| Strategy for Future Research Activity |
CA由来のリード化合物の最適化を行う。また、gp41の断片の2量体、3量体のペプチドミミックの最小構造ユニットを明らかにし、低分子化を行う。最終的に、抗HIV剤創出のブレークスルーを目指す。
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| Causes of Carryover |
26年度はリード化合物の合成を中心に行い、27年度にペプチドミミックや低分子化合物を大量に合成し、評価するため、27年度予算を多くした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
CA由来のリード化合物の最適化を行う。また、gp41の断片の2量体、3量体のペプチドミミックの最小構造ユニットを明らかにし、低分子化を行う。最終的に、抗HIV剤創出のブレークスルーを目指す。
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[Journal Article] Development of a Traceable Linker Containing a Thiol-responsive Amino Acid for the Enrichment and Selective Labelling of Target Proteins.2014
Author(s)
Yamamoto J, Denda M, Maeda N, Kita M, Komiya C, Tanaka T, Nomura W, Tamamura H, Sato Y, Yamauchi A, Shigenaga A, Otaka A.
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Journal Title
Org Biomol Chem
Volume: 12-23
Pages: 3821;3826
Peer Reviewed / Open Access
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