アミロイドβを標的としたアルツハイマー病の治癒をめざした化合物の設計と合成

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670058
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (40126008)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイドβ / 亜鉛キレーター / scyllo-イノシトール

Outline of Annual Research Achievements

脳内でアミロイドβ（Aβ）が凝集しアルツハイマー病を発症させるというアミロイド仮説にもとづき、アルツハイマー病の治癒をめざした化合物の設計と合成を行うことが本研究の目的である。シナプスの末端から放出される亜鉛によりAβの凝集が促進されることが知られている。またscyllo-イノシトールはAβのβ-シート形成領域に結合してAβの凝集を阻害することが知られている。従って、亜鉛を捕捉除去する化合物とscyllo-イノシトールを併用するとAβの凝集が抑制されると期待される。本研究では研究代表者らが開発した亜鉛キレーターをscyllo-イノシトールにリンカーを介して連結した化合物を合成することを目的とした。
はじめにscyllo-イノシトール部分の合成を検討した。 イノシトールには9つの立体異性体が存在するが、scyllo-イノシトールは最も入手容易なmyo-イノシトールの２位の立体化学を反転させたものである。本研究ではmyo-イノイトールの1、3、5位のヒドロキシル基をオルトエステルにて、4、6位のヒドロキシル基をトシ ル基にて保護し、遊離の2位ヒドロキシル基の立体化学を反転させることにより、scyllo-イノシトールに変換した。
研究代表者らが開発した亜鉛キレーターは、4-ジメチルアミノピリジンにヒスチジンを二級アミノ結合で連結したものである。4-ジメチルアミノピリジンの2位をホルミル化、次いでアセタール化した。さらに6位をホルミル化し、そこにヒスチジンのαアミノ基を還元的アミノ化で連結し亜鉛キレーターを得た。今後は2位のアセタールをアルデヒドとし、同様に２つ目のヒスチジンを導入し、対称的構造をもつ亜鉛キレーターとする。更にヒスチジン1分子、2分子をもつ亜鉛キレーターにmyo-イノシトールを連結する。

Research Products

• [Journal Article] Mutational analysis of HIV-2Vpx shows that proline residue 109 in the poly-proline motif regulates degradation of SAMHD1 (2015)
  • Author(s): Halil Ibrahim Ciftci, Haruna Fujino, Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Sogo Kawamura, Hiroshi Tateishi, Yasumasa Iwatani, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 589 (13) Pages: 1505-1514
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet2015.04.038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] L-Histidyl-glycyl-glycyl-L-histidine. Amino-acid structuring of the bleomycin-type pentadentate metal-binding environment capable of efficient double-strand cleavage of plasmid DNA (2015)
  • Author(s): Satomi Ida; Kana Iwamaru; Mikako Fujita, Yoshinari Okamoto, Yuri Kudo; Hiromasa Kurosaki, Masami Otsuka
  • Journal Title: Bioorg. Chem. Volume: 62 Pages: 8-14
  • DOI: http://dx/doi.org/10.1016/j.bioorg.2015.06.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel metal chelating molecules with anticancer activity. Striking effect of the imidazole substitution of the histidine-pyridine-histidine system. (2015)
  • Author(s): Taha F. S. Ali, Kana Iwamaru, Halil Ibrahim Ciftci, Ryoko Koga, Masahiro Matsumoto, Yasunori Oba, Hiromasa Kurosaki, Mikako Fujita, Yoshinari Okamoto, Kazuo Umezawa, Mitsuyoshi Nakao, Takuichiro Hide, Keishi Makino, Jun-ichi Kuratsu, Mohamed Abdel-Aziz, Gamal El-Din A. A. Abuo-Rahma, Eman A. M. Beshr, Masami Otsuka
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 23 Pages: 5476-5482
  • DOI: http://dx.doi:10.1016/j.bmc.2015.07.044
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Synthesis and Evaluation of New Pyrazoline Derivatives as Potential Anticancer Agents (2015)
  • Author(s): 169.Muhammed Karabacak, Mehlika Dilek Altıntop, Halil İbrahim Çiftçi, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Mikako Fujita Ahmet Özdemir
  • Journal Title: Molecules Volume: 20 Pages: 19066-19084
  • DOI: 10.3390/molecules201019066.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis and applications of biotinylated zinc binding SN1 (2016)
  • Author(s): RADWAN Mohamed、KOGA Ryoko、OKAMOTO Yoshinari、FUJITA Mikako、OTSUKA Masami
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 抗HIV剤BMMPの作用機序解明と活性改良 (2016)
  • Author(s): 加茂真宏、立石大、山本充奈美、岡本良成、森川裕子、大塚雅巳、藤田美歌子
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] Gag蛋白質を標的とした細胞死誘導型新規抗HIV薬の開発研究 (2016)
  • Author(s): 立石大、門出和精、村尾直樹、古賀涼子、林祐也、東大志、本山敬一、有馬英俊、安楽健作、藤田美歌子、大塚雅巳
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] SAMHD1分解におけるHIV-2 Vpx C末端ポリプロリンモチーフの役割 (2015)
  • Author(s): 藤田美歌子、Halil Ibrahim Ciftci、藤野悠那、古賀涼子、山本充奈美、大塚雅巳
  • Organizer: 第29回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京ドームホテル
  • Year and Date: 2015-11-30 – 2015-12-01
• [Presentation] Pr55Gag蛋白質を標的とした新規抗HIV剤の開発研究 (2015)
  • Author(s): 立石大、門出和精、村尾直樹、古賀涼子、林祐也、東大志、本山敬一、有馬英俊、安楽健作、藤田美歌子、大塚雅巳
  • Organizer: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 幕張国際研修センター
  • Year and Date: 2015-11-25 – 2015-11-27
• [Presentation] TRAF6ポリユビキチン化を抑制する低分子化合物によるシグナル伝達制御の検討 (2015)
  • Author(s): 古賀涼子、江島智彦、金丸陽亮、柴田佑里、田口祐、井上純一郎、大塚雅巳、藤田美歌子
  • Organizer: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 幕張国際研修センター
  • Year and Date: 2015-11-25 – 2015-11-27
• [Presentation] Roles of zinc-binding motif of HIV-2 Vpx protein (2015)
  • Author(s): Minami Yamamoto, Haruna Fujino, Kazunori Shimagaki, Ryoko Koga, Ciftci Halil Ibrahim, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [Presentation] New strategy to suppress HIV release by a PI(4,5)P2 mimic (2015)
  • Author(s): Mikako Fujita, Hiroshi Tateishi, Kazuaki Monde, Naoki Murao, Yuya Hayashi, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Kensaku Anraku, Masami Otsuka
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [Presentation] Roles of poly-proline motif of HIV-2 Vpx protein (2015)
  • Author(s): Ciftci Halil Ibrahim, Demirci Hasan, Haruna Fujino, Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [Presentation] Elucidation of action mechanism of BMMP and improvement of its activity by chemical modification (2015)
  • Author(s): Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Minami Yamamoto, Yoshinari Okamoto, Yuko Morikawa, Shogo Misumi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [Presentation] Development of a low molecular compound targetingTRAF6 protein (2015)
  • Author(s): Ryoko Koga, Tomohiko Ejima, Yosuke Kanemaru, Yuri Shibata, Yuu Taniguchi, Jun-ichiro Inoue, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto
  • Place of Presentation: 熊本大学大江キャンパス
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-17
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.medphas.kumamoto-u.ac.jp/research/bunya/60.html