2015 Fiscal Year Research-status Report
PI3Kを標的とする新規抗がん剤を用いた光線力学療法の開発
| Project/Area Number |
26670094
|
|---|
| Research Institution | Kagawa University |
|---|
Principal Investigator |
荒木 伸一 香川大学, 医学部, 教授 (10202748)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江上 洋平 香川大学, 医学部, 助教 (80432780)
川合 克久 香川大学, 医学部, 助教 (80534510)
林田 有史 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (30615034)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 光線力学療法 / 抗がん剤 / 顕微鏡 / PI3キナーゼ阻害剤 / ライブセルイメージング |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
光線力学療法は、がん細胞に選択的に集まる感受性物質を体内に投与し、レーザー光線を照射することでその薬剤から発生するフリーラジカル分子でがん細胞を死滅させるという治療法である。光線力学療法は、低い光エネルギーでがん組織を選択的に治療することが可能で、従来の化学療法や放射線治療に比し正常組織への侵襲性が低いという利点がある。しかし、現在、光線力学療法に用いることができる光感受性物質の数は限られており、新たな光感受性物質の開発が望まれている。本研究は、経口がん治療薬として開発された新規PI3K阻害剤（XL147）を光線力学療法の新しい感受性物質としての利用を確立しようとするものである。昨年度までの研究で、上皮系がん細胞 （A431細胞）、前立腺がん細胞（PC3細胞、LNCaP細胞）、膀胱がん細胞（253J細胞）、白血病由来マクロファージ（RAW264）などにおいて、XL147処理後に光刺激蛍光顕微鏡で青色波長光を照射することでがん細胞を死傷させることができた。また、その細胞傷害の程度は、XL147の濃度依存性、光の強度依存性があることが確認できた。本年度は、PC3細胞を用いて光照射XL-147による細胞傷害 メカニズムの解析を行い、細胞傷害がXL147光照射による活性酸素の生成に起因することを確認した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
XL147の存在下で光照射することでPC3細胞内に非常に多くの活性酸素が産生していることをライブイメージング蛍光検出によって観察することができた。XL147非存在下での光照射では、活性酸素の産生はわずかであり、蛍光定量解析でも明らかな差が認められた。このことから、XL147存在下での光照射でおきるがん細胞の傷害は、活性酸素産生によるものと考えられる。また、XL147光照射によるがん細胞傷害効果は、XL147と競合する他のPI3キナーゼ阻害剤の前処理により軽減されるため、XL147はがん細胞内のPI3キナーゼに結合することでそのがん細胞傷害効果をもたらしていると考えられる。このように、当初の目的である、XL147光照射によるがん細胞傷害効果のメカニズムに関する知見が得られたため、研究はおおむね順調に進んでいる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
光線力学療法においては、がん細胞のアポトーシスを誘導することが臨床的に重要である。XL147の濃度あるいは光照射を減じることで、がん細胞にアポトーシスを誘導する方法を探索する。また、担癌マウスを用いたin vivoにおける効果を確かめる。
XL147の類似物質で同様の効果あるいはより長い波長での光感作が可能な化合物を探索する。
|
| Causes of Carryover |
光照射XL-147の効果の標的分子同定として、PI3キナーゼ分子の過剰発現細胞の作製を計画していたが、PI3K競合阻害剤の前処理によって細胞傷害効果が低減したためPI3キナーゼが標的分子であることが示唆されたため、遺伝子導入実験を行わなかった。また、細胞培養消耗品や顕微鏡関連の消耗品は、他の研究プロジェクトと共通で使うことができた。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
がん細胞のアポトーシス誘導を行う実験系を確立するために用いる予定である。これは申請当初は計画になかったが、臨床的にがんの光線力学療法においてはより重要と考えられるためである。
|
