ヒスタミンの分解と再取込み系に関する新規作成KOマウスによる機能研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670117
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 谷内 一彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50192787)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡邉 建彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 名誉教授 (70028356) ; 吉川 雄朗 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70506633)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ヒスタミン / HNMT / PMAT / ノックアウトマウス

Outline of Annual Research Achievements

ヒスタミンは、必須アミノ酸であるL-ヒスチジンからヒスチジン脱炭酸酵素(histidine decarboxylase, HDC) によって合成される。主な産生細胞は、視床下部、結節乳頭核に細胞体を持つヒスタミン神経、胃ECL細胞、マスト細胞、好塩基球などで、4種類のGPCR受容体により機能が発揮される。H1受容体の機能研究は最近H1受容体のX線解析が報告されたように多くの研究がなされている。またノックアウト（KO）マウスも我々の研究を中心にH1～H4受容体、HDCで作成されて多くの研究が発表されているが、分解系のヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼ（HNMT）遺伝子KOマウス作成に関してまだ報告されていない。脳におけるヒスタミン分解系であるHNMTの機能について、KOマウスを用いて明らかにすることは学術的に重要であり、またHNMT阻害薬などの新しいヒスタミン系の創薬に発展できる可能性がある。脳における神経伝達物質ヒスタミンの増加は、アルツハイマー病になりにくい、抗ストレス・抗不安、抗疲労作用がある、ミクログリアの機能を健全に保ち神経保護作用がある、認知機能を高める、 抗肥満作用があるなど改善効果が期待される。ヒスタミンには特異的トランスポーターは存在しないために、マスト細胞における取り込みに非特異的トランスポーターOCT3が関係していると考えられていたが、我々は最近、グリアに発現している非特異的トランスポーターPMAT（plasma　membrane monoamine transporter）がヒスタミンの取込に重要な分子であることを明らかにしている（Yoshikawa T, Yanai K, et al.Glia 2013, 61, 905-916）。本研究によりHNMT-KOマウスとPMAT-KOマウスを初めて作成することができた。現在、表現型を解析している。

Research Products

• [Journal Article] Predominant role of plasma membrane monoamine transporters in monoamine transport in 1321N1, a human astrocytoma-derived cell line. (2014)
  • Author(s): Naganuma F, Yoshikawa T, Nakamura T, Iida T, Harada R, Mohsen AS, Miura Y, Yanai K.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: 129(4) Pages: 591-601
  • DOI: 10.1111/jnc.12665.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Insufficient intake of L-histidine reduces brain histamine and causes anxiety-like behaviors in male mice. (2014)
  • Author(s): Yoshikawa T, Nakamura T, Shibakusa T, Sugita M, Naganuma F, Iida T, Miura Y, Mohsen A, Harada R, Yanai K.
  • Journal Title: J Nutr. Volume: 144(10) Pages: 1637-1641
  • DOI: 10.3945/jn.114.196105.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of histamine H3 receptor in glucagon-secreting αTC1.6 cells. (2014)
  • Author(s): Nakamura T, Yoshikawa T, Naganuma F, Mohsen A, Iida T, Miura Y, Sugawara A, Yanai K.
  • Journal Title: FEBS Open Bio. Volume: 5 Pages: 36-41.
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.12.001.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mechanism of the histamine H3 receptor-mediated increase in exploratory locomotor activity and anxiety-like behaviours in mice. (2014)
  • Author(s): Mohsen A, Yoshikawa T, Miura Y, Nakamura T, Naganuma F, Shibuya K, Iida T, Harada R, Okamura N, Watanabe T, Yanai K.
  • Journal Title: Neuropharmacology. Volume: 81 Pages: 188-194.
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.02.003.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] HistamineN-methyltransferaseノックアウトマウスの解析 (2015)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、谷内一彦他
  • Organizer: 第８８回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-03-18
• [Presentation] マウスにおける低親和性トランスポーターの輸送能解析 (2014)
  • Author(s): 三浦大和、吉川雄朗、谷内一彦ほか
  • Organizer: 第18回日本ヒスタミン学会
  • Place of Presentation: 都ホテルニューアルカイック（尼崎）
  • Year and Date: 2014-10-10
• [Remarks] 機能薬理学分野HP
  • URL: http://www.miec.umin.jp/cgi-bin/gaiyo.cgi
• [Remarks] 医学系研究科機能薬理学分野
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/org/medical/12/index.html
• [Remarks] サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター
  • URL: http://www.cyric.tohoku.ac.jp/index_j.html