A research on the effects of miRNAs on serotonergic neuronal functions

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670122
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (30240849)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: セロトニン / miRNA / 幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症等の精神疾患は病態機序が未解明で、生物学的理解の進展が焦眉の課題である。我々はこれまで、精神機能調節に重要なセロトニン(5-HT)神経の分化・機能調節機構を研究してきた。その中で、マウスES細胞から分化させた5-HT神経において豊富に発現するmiRNA数種を同定している。本研究は、これらmiRNAの精神疾患における役割を、その5-HT神経における機能解析を通じて解明することを目指すものであり、平成28年度においては、機器の故障により前年度に実施ができなかった個体での検討を行った。
前年度に作製した各miRNAを発現させる濃縮レンチウイルスベクターを用いて、各miRNA過剰発現が5-HT神経細胞機能に与える影響について解析した。その結果、一部のmiRNAを5-HT神経核である背側縫線核で過剰発現させることで、5-HT神経の機能維持に必要な遺伝子の発現が減少することを見出した。さらに、5-HTおよびその代謝産物である5-HIAAの組織含有量を、当該miRNA過剰発現マウスの背側縫線核組織を用いて測定したところ、5-HT含有量については影響が見られなかった一方で、5-HIAA含有量の有意な減少が観察された。
前年度までの結果とあわせて考察すると、5-HT神経に豊富に発現することを独自に同定したmiRNAの一部は、5-HT神経を含む中脳領域の正常な形態形成に必須である遺伝子群の発現を制御することで5-HT神経の発生過程に影響していること、また別の一部のmiRNAは、5-HT神経の機能維持に必要な転写因子の発現を減少させるとともに、5-HTの代謝に影響を与える可能性が示唆される。今後、本研究で見出した変化が、個体の行動レベルでどのような影響を有するのかについてさらなる検討を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Decreased cohesion in the brain leads to defective synapse development and anxiety-related behavior (2017)
  • Author(s): Fujita Y, Masuda K, Bando M, Nakato R, Katou Y, Tanaka T, Nakayama M, Takao K, Miyakawa T, Tanaka T, Ago Y, Hashimoto H, Shirahige K, Yamashita T.
  • Journal Title: J. Exp. Med. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1084/jem.20161517
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early Neurobehavioral Development of Mice Lacking Endogenous PACAP (2017)
  • Author(s): Farkas J, Sandor B, Tamas A, Kiss P, Hashimoto H, Nagy AD, Fulop BD, Juhasz T, Manavalan S, Reglodi D.
  • Journal Title: J. Mol. Neurosci. Volume: 61(4) Pages: 468-478
  • DOI: 10.1007/s12031-017-0887-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of Clozapine on DNA Methylation in Peripheral Leukocytes from Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia (2017)
  • Author(s): Kinoshita M, Numata S, Tajima A, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Watanabe S, Umehara H, Shimodera S, Nakazawa T, Kikuchi M, Nakaya A, Hashimoto H, Imoto I, Hashimoto R, Ohmori T.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 18(3) Pages: 632
  • DOI: 10.3390/ijms18030632
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential gene expression profiles in neurons generated from lymphoblastoid B-cell line-derived iPS cells from monozygotic twin cases with treatment-resistant schizophrenia and discordant responses to clozapine (2017)
  • Author(s): Nakazawa T, Kikuchi M, Ishikawa M, Yamamori H, Nagayasu K, Matsumoto T, Fujimoto M, Yasuda Y, Fujiwara M, Okada S, Matsumura K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Numata S, Takuma K, Akamatsu W, Okano H, Nakaya A, Hashimoto H, Hashimoto R.
  • Journal Title: Schizophr. Res. Volume: 181 Pages: 75-82
  • DOI: 10.1016/j.schres.2016.10.012
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of prefrontal serotonergic and dopaminergic systems in encounter-induced hyperactivity in methamphetamine-sensitized mice (2016)
  • Author(s): Tanaka T, Ago Y, Umehara C, Imoto E, Hasebe S, Hashimoto H, Takuma K, Matsuda T.
  • Journal Title: Int. J. Neuropsychopharmacol. Volume: 20 Pages: 410-420
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyw115
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Critical involvement of the orbitofrontal cortex in hyperlocomotion induced by NMDA receptor blockade in mice (2016)
  • Author(s): Seiriki K, Kasai A, Kuwaki T, Nakazawa T, Yamaguchi S, Hashimoto H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 480(4) Pages: 558-563
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.089
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Double In situ Hybridization for MicroRNAs and mRNAs in Brain Tissues (2016)
  • Author(s): Kasai A, Kakihara S, Miura H, Okada R, Hayata-Takano A, Hazama K, Niu M, Shintani N, Nakazawa T, Hashimoto H.
  • Journal Title: Front. Mol. Neurosci. Volume: 9 Pages: 216
  • DOI: 10.3389/fnmol.2016.00126
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PACAP Protects the Adolescent and Adult Mice Brain from Ethanol Toxicity and Modulates Distinct Sets of Genes Regulating Similar Networks (2016)
  • Author(s): Lacaille H, Duterte-Boucher D, Vaudry H, Zerdoumi Y, Flaman JM, Hashimoto H, Vaudry D.
  • Journal Title: Mol. Neurobiol. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12035-016-0204-9
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prostaglandin D2 signaling mediated by the CRTH2 receptor is involved in MK-801-induced cognitive dysfunction (2016)
  • Author(s): Onaka Y, Shintani N, Nakazawa T, Kanoh T, Ago Y, Matsuda T, Hashimoto R, Ohi K, Hirai H, Nagata KY, Nakamura M, Kasai A, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Takuma K, Ogawa A, Baba A, Hashimoto H.
  • Journal Title: Behav. Brain. Res. Volume: 314 Pages: 77-86
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2016.07.050
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prenatal Exposure to Histone Deacetylase Inhibitors Affects Gene Expression of Autism-Related Molecules and Delays Neuronal Maturation (2016)
  • Author(s): Kawanai T, Ago Y, Watanabe R, Inoue A, Taruta A, Onaka Y, Hasebe S, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K.
  • Journal Title: Neurochem. Res. Volume: 41(10) Pages: 2574-2584
  • DOI: 10.1007/s11064-016-1969-y
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Improvement by methylphenidate and atomoxetine of social interaction deficits and recognition memory impairment in a mouse model of valproic acid-induced autism (2016)
  • Author(s): Hara Y, Ago Y, Taruta A, Katashiba K, Hasebe S, Takano E, Onaka Y, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K.
  • Journal Title: Autism Res. Volume: 9(9) Pages: 926-939
  • DOI: 10.1002/aur.1596
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of GABAA receptors in 5-HT1A and σ1 receptor synergism on prefrontal dopaminergic transmission under circulating neurosteroid deficiency (2016)
  • Author(s): Ago Y, Hasebe S, Hiramatsu N, Mori K, Watabe Y, Onaka Y, Hashimoto H, Takuma K, Matsuda T.
  • Journal Title: Psychopharmacology(Berl) Volume: 233(17) Pages: 3125-3134
  • DOI: 10.1007/s00213-016-4353-3
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reduced response to chronic mild stress in PACAP mutant mice is associated with blunted FosB expression in limbic forebrain and brainstem centers (2016)
  • Author(s): Kormos V, Gaspar L, Kovacs, Farkas J, Gaszner T, Csernus V, Balogh A, Hashimoto H, Reglodi D, Helyes Z, Gaszner B.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 330 Pages: 335-358
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.06.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PACAP suppresses dry eye signs by stimulating tear secretion (2016)
  • Author(s): Nakamachi T, Ohtaki H, Seki T, Yofu S, Kagami N, Hashimoto H, Shintani N, Baba A, Mark L, Lanekoff I, Kiss P, Farkas J, Reglodi D, Shioda S.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 7 Pages: 12034
  • DOI: 10.1038/ncomms12034
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] De novo POGZ mutations in sporadic autism disrupt the DNA-binding activity of POGZ (2016)
  • Author(s): Matsumura K, Nakazawa T, Nagayasu K, Gotoda-Nishimura N, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H.
  • Journal Title: J. Mol. Psychiatry Volume: 4 Pages: 1
  • DOI: 10.1186/s40303-016-0016-x
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] High-speed whole brain imaging with subcellular resolution and comparison analysis (2017)
  • Author(s): 笠井淳司、橋本均
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [Presentation] 精神的ストレスにより活性化する神経核の情動行動における役割 (2017)
  • Author(s): 丹生光咲、笠井淳司、勢力薫、五十嵐久人、山口瞬、山中章弘、中澤敬信、橋本均
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [Presentation] 全脳活動マッピングを用いたNMDA受容体拮抗薬誘発行動異常にかかわる脳部位の解析 (2017)
  • Author(s): 勢力薫、笠井淳司、桑木崇宏、丹生光咲、中雄一郎、五十嵐久人、中澤敬信、山口瞬、吾郷由希夫、橋本均
  • Organizer: 第90回薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [Presentation] CNS創薬を支援する疾患モデルの開発 (2017)
  • Author(s): 橋本均、笠井淳司、中澤敬信
  • Organizer: 日本安全性薬理研究会第8回学術年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2017-02-10 – 2017-02-11
• [Presentation] がん治療後に認められる高次脳機能障害におけるシクロオキシゲナーゼの関与 (2016)
  • Author(s): 尾中勇祐、新谷紀人、中澤敬信、吾郷由希夫、木野村 元彦、田邊 航、荻田 喜代一、橋本 均
  • Organizer: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-11-19 – 2016-11-19
• [Presentation] Activation of the VPAC2 receptor inhibits neurite outgrowth and branching of cortical neurons by a PKA-dependent mechanism (2016)
  • Author(s): Hashimoto H, Ago Y, Hayata-Takano A, Kawanai T, Yamauchi R, Waschek JA.
  • Organizer: Neuroscience 2016
  • Place of Presentation: アメリカ
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全脳イメージングによる脳機能・疾患機序の解析 (2016)
  • Author(s): 橋本均、勢力薫、丹生光咲、中雄一郎、笠井淳司
  • Organizer: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [Presentation] 神経細胞の成熟におけるPACAPとBDNFの役割 (2016)
  • Author(s): 早田 敦子、加茂 俊彦、勢力 薫、尾形 勝弥、中澤 敬信、吾郷 由希夫、永安 一樹、笠井 淳司、新谷 紀人、橋本 均
  • Organizer: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [Presentation] Whole Brain Imaging to Investigate Physiology and Pathophysiology of Brain Disorders (2016)
  • Author(s): Hashimoto H.
  • Organizer: VIMM Seminar (日伊国交150周年事業)
  • Place of Presentation: イタリア
  • Year and Date: 2016-08-30 – 2016-08-30
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 精神疾患の分子機構の解析と創薬に向けた疾患モデル研究 (2016)
  • Author(s): 橋本均
  • Organizer: 第61回脳の医学・生物学研究会
  • Place of Presentation: 韓国
  • Year and Date: 2016-08-20 – 2016-08-20
  • Invited
• [Presentation] Overactivation of the VPAC2 receptor during the early postnatal period causes prefrontal synaptic abnormalities and cognitive dysfundtion in mice (2016)
  • Author(s): Ago Y, Hayata A, Kawanai T, Yamauchi R, Waschek JA, Hashimoto H.
  • Organizer: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: 韓国
  • Year and Date: 2016-07-03 – 2016-07-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] iPS細胞技術を用いた統合失調症患者のクロザピン応答性の個人間の相違の分子機構解析 (2016)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、橋本均
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • Place of Presentation: 韓国
  • Year and Date: 2016-07-02 – 2016-07-03
• [Presentation] 精神的ストレスによる覚せい剤精神病の再燃現象におけるセロトニン受容体の関与 (2016)
  • Author(s): 田中辰典、吾郷由希夫、梅原千晶、長谷部茂、橋本均、田熊一敞、松田敏夫
  • Organizer: 第13回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-14
• [Presentation] 統合失調症におけるVIP/PACAP受容体VPAC2活性化の病態的意義 (2016)
  • Author(s): 吾郷由希夫、河内琢也、山内良介、早田敦子、James Waschek、橋本均
  • Organizer: 第13回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-14
• [Remarks] 大阪大学大学院 薬学研究科 神経薬理学分野
  • URL: http://molpharm.umin.jp/index.html