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2015 Fiscal Year Research-status Report

アルツハイマー病促進因子「バイセクト糖鎖」により制御される新規輸送メカニズム

Research Project

Project/Area Number 26670148
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

木塚 康彦  国立研究開発法人理化学研究所, 疾患糖鎖研究チーム, 研究員 (20564743)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords糖鎖 / アルツハイマー病 / BACE1 / バイセクト糖鎖 / GnT-III
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、いまだ不明な点が多いアルツハイマー病発症の分子メカニズムをこれまでにない糖鎖の視点から探ることを目的にしている。最近「バイセクト糖鎖」と呼ばれる特徴的な糖鎖がin vivoレベルでアルツハイマー病の発症を促進させることが明らかになったことから、本研究課題ではこの知見を発展させ、バイセクト糖鎖が細胞内でどのように認識され、機能しているのか、その分子機構の解明を目的とする。
これまでに、バイセクト糖鎖によって機能が調節されるアルツハイマー関連糖タンパク質のBACE1に着目し、BACE1と特異的に相互作用する糖鎖結合タンパク質Clec4gを見出した。そしてClec4gはBACE1の細胞内分布を制御することによってアルツハイマー病の原因と言われるアミロイドβペプチドの産生を負に制御していることを明らかにした。これらの成果はFEBS Letters誌に掲載された。さらに、バイセクト糖鎖によるBACE1の細胞内分布とリソソームにおける分解制御には、加齢やアミロイド蓄積に伴う酸化ストレスが関わっていることを明らかにした。これらの成果はBiochemical Journal誌に掲載された。また現在、これらの成果をまとめた総説をMolecular Aspects of Medicine誌とGlycoconjugate Journal誌に寄稿しており、来年度には出版される見通しとなっている。さらに、BACE1以外のバイセクト糖鎖修飾タンパク質でも同様の現象が見られるかどうかを確かめるため、現在バイセクト糖鎖含有糖タンパク質の網羅的な同定を試みている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

平成26年度に予想以上に早くBACE1相互作用分子Clec4gが同定できたため、糖鎖を介したこれらの分子の機能解析が予想以上に進展し、FEBS Letters誌とBiochemical Journal誌へ2報の原著論文を掲載するに至った。またBACE1だけにとどまらず、他のバイセクト糖鎖修飾タンパク質でもBACE1と類似の機能を有するかを探索するため、他のバイセクト糖鎖修飾タンパク質の網羅的同定を行っている。これは当初は計画していなかったが、研究が予想以上に早く進展したために実施可能となった。

Strategy for Future Research Activity

今後は、脳からバイセクト糖鎖含有糖タンパク質を網羅的に同定する。得られた糖タンパク質の細胞内局在を野生型マウスとバイセクト糖鎖欠損マウス(GnT-III)の脳で比較し、バイセクト糖鎖が細胞内局在を制御する新しい機能性分子であることを示す。さらにその分子メカニズムを明らかにするため、バイセクト糖鎖と特異的に結合する細胞内タンパク質を生化学的に同定する。また、バイセクト糖鎖修飾タンパク質の一次構造、二次構造から、これまで謎であったバイセクト糖鎖修飾のためのコンセンサスモチーフの探索を試みる。これらの解析によって、バイセクト糖鎖が細胞内で果たす役割を明らかにし、アルツハイマー病を初めとする疾患の新しい治療薬、マーカー開発のための一助となる知見を得る。

Causes of Carryover

27年度は、同定したClec4gを介するBACE1の機能解析と、酸化ストレスによるバイセクト糖鎖を介したBACE1の機能制御に関する研究が予想以上に進展し、2報の原著論文の掲載に至った。続いてマウス脳からのバイセクト糖鎖含有糖タンパク質の網羅的同定を試みている。27年度は、2報の論文作成と、計画しているバイセクト糖鎖含有糖タンパク質同定の予備実験にかなりの時間を費やした。その間、予想していたよりも消耗品の使用が抑えられ、18万円程度の残額が生じた。残額は28年度に計画している実験の消耗品費として使用する予定である。

Expenditure Plan for Carryover Budget

今後は、脳からバイセクト糖鎖含有糖タンパク質を、特異的レクチンを用いて生化学的に単離し、質量分岐を用いて網羅的に同定する。得られた糖タンパク質の細胞内局在を野生型マウスとバイセクト糖鎖欠損マウス(GnT-III)の脳で比較し、バイセクト糖鎖が細胞内局在を制御する新しい機能性分子であることを示す。さらにその分子メカニズムを明らかにするため、バイセクト糖鎖と特異的に結合する細胞内タンパク質を生化学的に同定する。また、バイセクト糖鎖修飾タンパク質の一次構造、二次構造から、これまで謎であったバイセクト糖鎖修飾のためのコンセンサスモチーフの探索を試みる。これらの解析によって、バイセクト糖鎖が細胞内で果たす役割を明らかにし、アルツハイマー病を初めとする疾患の新しい治療薬、マーカー開発のための一助となる知見を得る。

  • Research Products

    (10 results)

All 2016 2015

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Bisecting GlcNAc modification stabilizes BACE1 protein under oxidative stress conditions2016

    • Author(s)
      Kizuka Y., Nakano M., Kitazume S., Saito T., Saido T. C., Taniguchi N
    • Journal Title

      Biochemical Journal

      Volume: 473 Pages: 21-30

    • DOI

      10.1042/BJ20150607

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Clec4g (LSECtin) interacts with BACE1 and suppresses Aβ generation2015

    • Author(s)
      Kizuka Y., Kitazume S., Sato K., Taniguchi N
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 589 Pages: 1418-1422

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2015.04.060

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] アルツハイマー病を促進させるバイセクト糖鎖2016

    • Author(s)
      木塚康彦、北爪しのぶ、谷口直之
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-09 – 2016-03-11
    • Invited
  • [Presentation] BACE1のbisecting GlcNAc修飾によるアルツハイマー病の発症メカニズム2015

    • Author(s)
      木塚康彦、北爪しのぶ、中の三弥子、西道隆臣、橋本康弘、遠藤玉夫、谷口直之
    • Organizer
      第88回日本生化学会大会 第38回日本分子生物学会年会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
    • Invited
  • [Presentation] Bisecting GlcNAcによるBACE1の分解制御メカニズム2015

    • Author(s)
      木塚康彦、中の三弥子、北爪しのぶ、斉藤貴志、西道隆臣、谷口直之
    • Organizer
      GlycoTOKYO2015シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-10-24
  • [Presentation] Bisecting GlcNAc on BACE1 is a Novel Therapeutic Target for Alzheimer’s Disease2015

    • Author(s)
      Kizuka Y, Kitazume S, Nakano M, Saido T, Hashimoto Y, Endo T, Taniguchi N
    • Organizer
      XXIII International Symposium on Glycoconjugates.
    • Place of Presentation
      Split (Croatia)
    • Year and Date
      2015-09-15 – 2015-09-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Bisecting GlcNAc regulates Alzheimer’s Disease development2015

    • Author(s)
      Kizuka Y, Kitazume S, Nakano M, Saido T, Yamaguchi Y, Yoshida M, Hashimoto Y, Endo T, Taniguchi N
    • Organizer
      4th Austria-Japan Seminar for Comparative and Developmental Glycobiology
    • Place of Presentation
      Split (Croatia)
    • Year and Date
      2015-09-15
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 神経系糖鎖の発現制御と認知症病態形成における役割についての研究2015

    • Author(s)
      木塚康彦
    • Organizer
      第34回日本糖質学会年会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-07-31 – 2015-08-02
    • Invited
  • [Presentation] Bisecting GlcNAcは酸化ストレスによるBACE1の発現誘導を制御する2015

    • Author(s)
      木塚康彦、北爪しのぶ、谷口直之
    • Organizer
      第2回FCCAシンポジウムFCCAグライコサイエンス若手フォーラム2015
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-07-30
  • [Presentation] Bisecting GlcNAc modification is a novel therapeutic target for Alzheimer’s disease2015

    • Author(s)
      Kizuka Y, Kitazume S, Saido T, Nakano M, Ohnuki T, Shirouzu M, Yoshida M, Zegzouti H, Endo T, Taniguchi N
    • Organizer
      RIKEN-Max Planck Joint Research Center for Systems Chemical Biology, The 4th symposium
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-05-11 – 2015-11-14
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2017-01-06  

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