2015 Fiscal Year Annual Research Report
Nrf2依存性細胞増殖の分子機構解明とその特異的遮断方法の探索
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26670150
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | がん / ストレス応答 / 合成致死 / スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレス応答性転写因子Nrf2 は、生体防御の鍵因子である一方、多くのがん細胞で異常に活性化し、その悪性化をもたらしている。がん細胞でNrf2 機能を阻害することは、その増殖を抑制し、化学療法や放射線療法の効果を高めると予想され、抗がん治療としての有効性が期待される。しかし、正常細胞でNrf2 機能を阻害すると、抗がん剤の副作用の増悪や、がん免疫の抑制による転移の促進などをもたらすことが予想される。したがって、がん治療のためには、がん細胞特異的にNrf2 経路を抑制することが重要である。そこで、本研究では、正常細胞におけるNrf2機能には影響せず、がん細胞で異常に活性化しているNrf2 と合成致死性を示す因子の探索を目的とした。
当初は、マウス個体に対してレンチウイルスによるshRNAライブラリー、CRISPR-CAS9ライブラリーを導入して、NRF2と合成致死性をしめす因子を同定することを目指したが、あいにく、マウス個体におけるウイルス感染効率が十分に高くならないことが判明した。そこで、異なるアプローチを取ることとし、マウスから樹立したNRF2依存性がん細胞をマウス皮下に移植した状態でスクリーニングを実施することとした。すなわち、マウス由来のNRF2依存性がん細胞に、レンチウイルスによるCRISPR-CAS9ライブラリーを導入して、マウス皮下に移植、腫瘍を形成させる。得られた腫瘍からDNAを回収し、CRISPR-CAS9ライブラリーのプロファイルの変化を次世代シーケンサーを用いて調べるという戦略である。本年度末までに、マウス由来のNRF2依存性がん細胞の樹立を完了させられた。
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Research Products
(56 results)
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[Journal Article] Syndecan 4 mediates Nrf2-dependent expansion of bronchiolar progenitors that protect against lung inflammation2016
Author(s)
Santoso A, Kikuchi T, Tode N, Hirano T, Komatsu R, Damayanti T, Motohashi H, Yamamoto M, Kojima T, Uede T, Nukiwa T, Ichinose M
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Journal Title
Mol Therapy
Volume: 24
Pages: 41-52
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The transcription factor Bach2 is phosphorylated at multiple sites in murine B cells but a single site prevents its nuclear localization2016
Author(s)
Ando R, Shima H, Tamahara T, Sato Y, Watanabe-Matsui M, Kato H, Sax N, Motohashi H, Taguchi K, Yamamoto M, Nio M, Maeda T, Ochiai K, Muto A, Igarashi K
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 291
Pages: 1826-1840
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] NRF2 is a key target for prevention of noise-induced hearing loss by reducing oxidative damage of cochlea2016
Author(s)
Honkura Y, Matsuo H*, Murakami S, Sakiyama M, Mizutari K, Shiotani A, Yamamoto M, Morita I, Shinomiya N, Kawase T, Katori Y, and Motohashi H*
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 10329
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Compound mouse mutants of bZIP transcription factors Mafg and Mafk reveal a regulatory network of non-crystallin genes associated with cataract2015
Author(s)
Agrawal SA, Anand D, Siddam AD, Kakrana A, Dash S, Scheiblin DA, Dang CA, Terrell AM, Waters SM, Singh A, Motohashi H, Yamamoto M, Lachke SA
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Journal Title
Hum Genet
Volume: 134
Pages: 717-735
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Histone deacetylase inhibitor restores surfactant protein-C expression in alveolar-epithelial type II cells and attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in vivo2015
Author(s)
Ota C, Yamada M, Fujino N, Motohashi H, Tando Y, Takei Y, Suzuki T, Takahashi T, Kamata S, Makiguchi T, Yamaya M, Kubo H
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Journal Title
Exp Lung Res
Volume: 41
Pages: 422-434
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The subcellular localization and activity of cortactin is regulated by acetylation and interaction with Keap12015
Author(s)
Ito A, Shimazu T, Maeda S, Shah AA, Tsunoda T, Iemura S, Natsume T, Suzuki T, Motohashi H, Yamamoto M, Yoshida M
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Journal Title
Sci Signal
Volume: 8
Pages: 404
DOI
Peer Reviewed
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