Identification of activator of glucose-stimulated insulin secretion by high-throughput chemical screening

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670151
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 牛込 剛史 群馬大学, 生体調節研究所, 技術職員 (60529551)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松永 耕一 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (20570162)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ケミカルバイオロジー / インスリン / ベータ細胞

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病は人類が抱える最も深刻な疾患の一つであり、β細胞に直接作用し、細胞の状態を良好に保ち、分泌をコントロールできるような新規薬剤の開発が望まれる。ラット膵β細胞株INS1を用い、グルコース応答性のインスリン分泌をハイスループットに計測することの出来るシステムを開発した。これを用いて、理化学研究所の約25000種類の化合物ライブラリから、インスリン分泌に直接影響のある化合物のスクリーニング解析を行った。その結果、インスリン分泌に強い影響のある18種類の化合物を同定した。このなかで、インスリン分泌に最も強い影響のある一つの化合物（化合物Xとする）について実験を進めた。化合物Xの分泌増強効果の分子メカニズムを調べるために、ベータ細胞内ターゲット分子同定のため、化合物Xを共有結合させたアガロースビーズを前回とは異なり自らの実験室で作製し、そこにβ細胞の抽出液を加えることによるプルダウン解析を行ったところ、さらに多くの化合物Xに特異的に結合するたんぱく質成分が確認された。この同定されたたんぱく質を解析中である。さらにin vivoでの機能を調べるために、マウスに化合物Xの投与実験を行ったところ、血糖値の変化よりもむしろ意識混濁や鎮痛効果が顕著に現れ、個体に腹腔内投与した限りでは、ベータ細胞よりもむしろ脳機能に優先的に働くことが示唆された。他の候補化合物についても解析を進めたところ、化合物Xよりもさらにインスリン分泌促進効果が認められる化合物の存在が確認され、こちらについても解析を進めることにより、インスリン分泌の分子メカニズムにおいて未解明の部分が明らかになる可能性がある。