生体イメージングによるストレス応答の調節機構の解明と創薬基盤技術の確立

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26670160
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (00400482)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 核小体ストレス / p53 / 蛍光レポーターシステム / 抗癌剤 / 細胞増殖抑制

Outline of Annual Research Achievements

核小体ストレス応答は癌抑制因子p53を制御する新たな機構として注目されている。我々は新規に核小体ストレス応答を検出できる蛍光レポーターシステムを構築し、薬剤のスクリーニングを行った。その結果、ActinomycinD等の既知の作用化合物に加えて、この応答機構への作用が知られていない複数のヒット化合物を得た。これらのヒット化合物は、容量依存性にp53を増加させ、核小体ストレス応答依存性に癌細胞の増殖を抑制することが確認できた。今後、これらのヒット化合物は、DNA損傷による副作用を生じない、新たな癌治療薬として開発できる可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

核小体ストレス応答について、定量的な蛍光レポーターシステムを構築し、薬剤スクリーニングによって複数のヒット化合物を見出した。これらはプロファイリングアッセイによって核小体ストレス応答への作用も確認できた。今後、化合物の探索を範囲を広げること、また得られた化合物を改変する事で新規な癌治療薬開発を進めれることが期待できることから、計画当初の予定どおりにプロジェクトは順調に進行できている。

Strategy for Future Research Activity

定量的な蛍光レポーターシステムを新規に構築できたことから、本研究成果は論文投稿に向けて現在準備を進めている。また、東京大学創薬機構から化合物ライブラリーの提供を受け、現在より大規模な薬剤スクリーニングを実施している。今後、得られたヒット化合物は、カウンターアッセイやプロファイリングアッセイによって、新規作用化合物を見出し、抗癌剤として開発を進める予定である。

Causes of Carryover

核小体ストレス応答を利用したがん治療薬の開発に関して、スクリーニングする低分子化合物ライブラリーの化合物数を減らしたため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 薬用植物資源研究センターから大規模な植物エキスライブラリーを提供いただけることとなり、合成低分子にない特徴的な構造をもつ天然物有機化合物から新たなヒット化合物を得たいと考え、薬用植物エキスライブラリーのスクリーニングを実施する。

Research Products

• [Journal Article] Protein tyrosine phosphatase SAP-1 protects against colitis through regulation of CEACAM20 in the intestinal epithelium (2015)
  • Author(s): Murata Y, Kotani T, Supriatna Y, Kitamura Y, Imada S, Kawahara K, Nishio M, Daniwijaya EW, Sadakata H, Kusakari S, Mori M, Kanazawa Y, Saito Y, Okawa K, Takeda-Morishita M, Okazawa H, Ohnishi H, Azuma T, Suzuki A, Matozaki T
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 112 Pages: E4264-4271
  • DOI: 10.1073/pnas.1510167112
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ATP7B expression confers multidrug resistance through drug sequestration (2015)
  • Author(s): Moinuddin FM, Shinsato Y, Komatsu M, Mitsuo R, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Hirano H, Arita K, Furukawa T
  • Journal Title: Oncotarget Volume: NA Pages: NA
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8059
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ribonucleotide reductase is an effective target to overcome gemcitabine resistance in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells with dual resistant factors. (2015)
  • Author(s): Minami K, Shinsato Y, Yamamoto M, Takahashi H, Zhang S, Nishizawa Y, Tabata S, Ikeda R, Kawahara K, Tsujikawa K, Chijiiwa K, Yamada K, Akiyama S, Pérez-Torras S, Pastor-Anglada M, Furukawa T, Yasuo T
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 127 Pages: 319-325
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.01.006.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 核小体ストレス応答と腫瘍化進展制御 (2015)
  • Author(s): 河原康一、古川龍彦
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 254 Pages: 375-381
• [Presentation] 核小体の完全性維持機構による細胞分裂制御と抗腫瘍薬の開発 (2016)
  • Author(s): 川畑 拓斗、河原 康一、上條 陽平、白石 岳大、堀口 史人、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • Organizer: 日本薬学会 第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] Discovery of Tumor Suppressive Function and Therapeutics by a Novel Reporter System for Nucleolar Stress Response (2016)
  • Author(s): Takuto Kawahata, Kohichi Kawahara, Fumito Horikuchi, Yohei Kamijyo, Takehiro Shiraishi, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kentaro Minami, Kazunari Arima, Toshiyuki Hamada, Tatsuhiko Furukawa
  • Organizer: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Maui(Hawaii, USA)
  • Year and Date: 2016-02-16 – 2016-02-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of novel regulatory genes on nucleolar stress response by combination analysis of shRNA library (2016)
  • Author(s): Yohey Kamijo, Kohichi Kawahara, Takuto Kawahata, Takehiro Shiraishi, Fumito Horikuchi, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kentaro Minami, Toshiyuki Hamada, Kazunari Arima,
  • Organizer: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Maui(Hawaii, USA)
  • Year and Date: 2016-02-16 – 2016-02-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 癌抑制因子p53を制御する核小体ストレス応答の可視化レポーターシステムの構築と新たな生理作用の解明 (2015)
  • Author(s): 川畑拓斗、河原康一、上條陽平 、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: BMB2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] shRNAライブラリーとがん患者遺伝子発現データベースを組み合わせた解析による核小体ストレス応答機構の制御基盤の解明 (2015)
  • Author(s): 上條陽平、河原康一、川畑拓斗、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、濱田季之、有馬一成、古川龍彦、
  • Organizer: BMB2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] 核小体ストレス応答による腫瘍化進展制御と治療薬の開発 (2015)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • Organizer: 第10回臨床ストレス 応答学会大会
  • Place of Presentation: 東京農工大学（東京都小金井市）
  • Year and Date: 2015-11-06 – 2015-11-07
• [Presentation] 核小体ストレス応答の可視化レポーターシステムの構築とバイオイメージングによる新たな生理作用の解明 (2015)
  • Author(s): 河原康一、川畑拓斗、上條陽平、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: 第24回日本バイオイメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京理科大学（東京都葛飾区）
  • Year and Date: 2015-09-26 – 2015-09-28
• [Presentation] 核小体ストレス応答を標的とした抗癌性天然有機化合物スクリーニングシステムの開発 (2015)
  • Author(s): 川畑拓斗、濵田季之、河原康一、堀口史人、上條陽平、白石岳大、有馬一成、鬼束聡明、岡村浩昭、古川龍彦
  • Organizer: 第57回 天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 神奈川県民ホール（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-09-09 – 2015-09-11
• [Presentation] 核小体ストレス応答機構による腫瘍化進展制御とこれを標的とした新規抗癌剤の開発 (2015)
  • Author(s): 川畑拓斗、河原康一、上條陽平、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: 平成２７年度がん若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野県茅野市）
  • Year and Date: 2015-09-02 – 2015-09-05
• [Presentation] エネルギー代謝を制御する核小体ストレス応答と新たな抗がん治療の試み (2015)
  • Author(s): 川畑拓斗、河原康一、上條陽平、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: 第３回がんと代謝研究会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-07-16 – 2015-07-17
• [Presentation] 核小体ストレス応答機構による腫瘍化進展制御と抗癌治療 (2015)
  • Author(s): 河原康一、川畑拓斗、堀口史人、上條陽平、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • Year and Date: 2015-06-10 – 2015-06-12
• [Presentation] Ribosomal protein-p53-MDM2 signaling by nucleolar stress response and drug discovery (2015)
  • Author(s): Kawahara K, Kawahata T, Horikuchi F, Kamijo Y, Yamamoto M, Shinsato Y, Minami K, Arima K, Hamada T, Furukawa T
  • Organizer: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Pennsylvania Convention Center(Philadelphia, USA)
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-25
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] Combination of polypeptides for screening for agents to induce nucleolars stress response and screening methods (2015)
  • Inventor(s): 河原康一、古川龍彦、有馬一成、上條陽平、堀口史人
  • Industrial Property Rights Holder: 河原康一、古川龍彦、有馬一成、上條陽平、堀口史人
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: US Provisional 62/165548
  • Filing Date: 2015-05-27
  • Overseas