RAN translation and repeat instabilty mechanism in non-coding repeat expansion disorders

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670170
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 松浦 徹 自治医科大学, 医学部, 教授 (90402560)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 脆弱X随伴振戦・失調症候群 / FMR1遺伝子CGGリピート / 体細胞リピート不安定性 / DNAミスマッチ修復遺伝子発現

Outline of Annual Research Achievements

1. 脆弱X随伴振戦/失調症候群 (FXTAS)はFMR1遺伝子CGGリピート伸長（55～200リピート）を原因とする遺伝性神経変性疾患だが、その体細胞リピート不安定性は明らかでない。FXTAS剖検例から複数の体細胞組織のDNAを抽出し、FMR1 CGGリピート数とその挿入配列を検討した。神経系では86～91リピートで、非神経系では89～93であった。膵臓組織では90リピートだったが、隣接した膵臓癌組織では89/120のモザイクを呈していた。各々の臓器に1つのAGG挿入配列を認めた。組織間でのCGGリピート数の相違は、3’CGGリピートの不安定性によるものであることが判明した。

2. FXTAS剖検例の各体細胞組織のDNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子発現をリアルタイムPCRとウエスタンブロット法で解析し、各々の組織のCGGリピート数と比較検討した。MMR遺伝子発現が強いほど、CGGリピート数は伸長する傾向にあった。しかしながら、膵臓癌組織では正常膵臓組織に比べ、MMR遺伝子発現が著しく減弱しているにも拘わらず、CGGリピートは不安定化しており、がん化によるリピート不安定性は、正常組織のそれと異なるメカニズムに起因することが予想された。

Research Products

• [Journal Article] Phenylbutazone induces expression of MBNL1 and suppresses formation of MBNL1-CUG RNA foci in a mouse model of myotonic dystrophy. (2016)
  • Author(s): Chen G, Masuda A, Konishi H, Ohkawara B, Ito M, Kinoshita M, Kiyama H, Matsuura T, Ohno K
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1038/srep25317
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Developmentally-regulated RNA-binding Protein 1 (Drb1)/RNA-binding Motif Protein 45 (RBM45), a Nuclear-cytoplasmic Trafficking Protein, Forms TAR DNA-binding Protein 43 (TDP-43)-mediated Cytoplasmic Aggregates (2016)
  • Author(s): 5.Mashiko T, Sakashita E, Kasashima K, Tominaga K, Kuroiwa K, NozakiY, Matsuura T, Hamamoto T, Endo H
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 291 Pages: 14996-15007
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.712232
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] A Collaborated Study of Fragile X syndrome and its related disorders for promoting clinical research in Japan (2016)
  • Author(s): Adachi K, Nakayama Y, Ishii K, Matsuura T, Goto Y, Nanba E
  • Organizer: The 15th International Fragile X Conference
  • Place of Presentation: San Antonio (USA)
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inhibition of nuclear-cytoplasmic trafficking of Drb1/RBM45 induces toxic cytoplasmic aggregates (2016)
  • Author(s): Mashiko T, Sakashita E, Kasashima K, Tominaga K, Kuroiwa K, Matsuura T, Endo H
  • Organizer: The 21st Annual Meeting of the RNA Society
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-06-28 – 2016-07-02
• [Presentation] Novel compound heterozygous mutations of SPG11 gene in sporadic spastic paraplegia with thin corpus callosum (2016)
  • Author(s): Shimazaki H, Matsuura T
  • Organizer: The 13th International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Collaborated Study of Fragile X syndrome and Fragile-X-Associated Tremor/ataxia Syndrome (FXTAS) for promoting clinical research in Japan (2016)
  • Author(s): Adachi K, Matsuura T, Ishii K, Nakayama Y, Goto Y, Nanba E
  • Organizer: The 13th International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • Int'l Joint Research