血管保護因子DDAH2に注目した肺腺癌間質形成の分子機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670172
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 野口 雅之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00198582)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: DDAH2

Outline of Annual Research Achievements

胎児性抗原はCEA, αFP, など腫瘍マーカーとして腫瘍の診断、あるいは経過観察を行う上で重要である。しかし、これらの腫瘍マーカーを網羅的手段で検索し、発見するための研究は今まで行われてこなかった。そこで我々はミニブタ胎児肺組織を抗原としてマウスモノクローナル抗体を作製することを試みてきた。その結果、肺腺癌間質で特異的に反応するモノクローナル抗体の作製に成功した。免疫沈降法、およびLC-MS/MS法を行い、この抗体の認識する抗原がDimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 (DDAH2)であることを突き止めた。本研究では肺腺癌間質におけるDDAH2の機能解析を行った。DDAH2はADMAにたいする阻害効果を持つ酵素でその結果、動脈硬化を抑制することが知られている。DDAH2は腫瘍間質にびまん性に染色されるため腫瘍間質におけるDDAH2発現細胞を確定するためin situ hybridization法を用いて解析した。その結果腫瘍間質でDDAH2を発現する細胞は腫瘍間質の線維芽細胞であることが分かった。DDAH2は異型腺腫様過形成や上皮内腺癌などの非浸潤性病変では46%の発現率にとどまるものの、微少浸潤癌を含む浸潤癌病変ではほぼ100%の陽性率があり、強陽性を示す症例は予後が悪いことが分かった。一方DDAH2高発現症例ではeNOSの発現も高く、これらの症例では血管新生が促進されていることが考えられた。HUVEC細胞を用いたion vitroの解析でもrDDAH2はHUVEC細胞の増殖を亢進し、管腔形成率を増加させた。以上より肺腺癌間質で発現が亢進するDDAH2は浸潤のマーカーになるだけでなく、間質における血管増生の鍵になる酵素であることが推測され、間質をターゲットにした分子標的治療薬としても注目すべきターゲットであることを明らかにできた。

Research Products

• [Journal Article] Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 promotes tumor angiogenesis in lung adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Shiozawa T,Iyama S,Toshima S,Sakata A,Usui S,Minami Y,Sato Y,Hizawa N,Noguchi M.
  • Journal Title: Virchows Archiv Volume: 468(2) Pages: 179-190
  • DOI: 10.1007/s00428-015-1863-z.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunocytochemical staining for stratifin and OCIAD2 in bronchial wasｈing specimens increases sensitivity for diagnosis of lung cancer． (2015)
  • Author(s): Itoguchi N,Nakagawa T,Murata Y,Li Dongping,Shiba-Ishii A,Minami Y,Noguchi M.
  • Journal Title: Cytopathology Volume: 6(6) Pages: 354-361
  • DOI: 10.1111/cyt.12220.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新WHO分類における肺癌分類の要点と問題点 (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: 第56回日本肺癌学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県）
  • Year and Date: 2015-11-27 – 2015-11-27
• [Presentation] Lung Carcinogenesis「Molecular Pathology of Alveolar Premalignancy」 (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: IASLC2015（the 16th IASLC World Conference on Lung Cancer）
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center（Colorado,United States of America）
  • Year and Date: 2015-09-09 – 2015-09-09
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The New WHO Classification of Lung Adenocarcinoma, points for diagnosis and biological significance (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: APIAP 2015： The 9th Asia Pacific IAP Congress
  • Place of Presentation: Brisbane Convention & Exhibition Centre(Brisbane , Australia）
  • Year and Date: 2015-06-06 – 2015-06-06
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Adenocarcinoma of the lung (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: Pathology Expert Forum: The WHO Classification of Lung Tumors2015
  • Place of Presentation: GIS NTU Convention Center（Taipei、Taiwan）
  • Year and Date: 2015-05-17 – 2015-05-17
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 「宿題報告2」肺腺癌の組織発生と悪性化の病理学 (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
  • Invited
• [Book] WHO Classification of Tumours ,Vol.7 (2015)
  • Author(s): W.D.Travis,E.Brambilla, A.P.Burke,A.Marx,A.G.Nicholson,Noguchi M.
  • Total Pages: 412(17-21,26-37,44-55,80-85)
  • Publisher: WORLD HEALTH ORGANIZATION:Lyon,France