2014 Fiscal Year Research-status Report
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26670237
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
鵜殿 平一郎 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50260659)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 免疫疲弊 / メトホルミン / エフェクター・メモリー / アポトーシス / サイトカイン / AMPK / CD8T細胞 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍塊局所のT細胞疲弊を解除することが、今後の癌治療に不可欠の時代に突入しようとしている。我々は、既存の低分子化合物メトホルミンを用いたT細胞の疲弊解除法を見いだした。
増大する腫瘍塊の中には、腫瘍浸潤CD8T（CD8 TIL）はセントラル・メモリーT細胞（TCM）として存在している。TCMのサイトカイン産生能は限定的であり、その抗腫瘍活性は低いと考えられる。一方、メトホルミン服用によりTCMは減少し、エフェクター・メモリーT細胞（TEM）さらにエフェクターT細胞（Teff）が増加する。TEMおよびTeffのサイトカイン産生能は高く、その抗腫瘍活性は高いと考えられる。事実、TEMおよびTeffが腫瘍局所に増加した場合には、腫瘍増大に歯止めがかかる。メトホルミン服用時のTEMおよびTeffのBcl2発現増加とそれに伴う活性化カスパーゼ３の減少がみられることから、アポトーシス抑制が重要と考えられる。
また、抗原特異的CD8T細胞の養子移入実験においても同様のことが観察される。即ち、移入CD8T細胞は腫瘍に浸潤しても通常ほとんどはTCMの状態であるが、メトホルミン服用ないしex vivoで予め移入CD8T細胞をメトホルミン処理しておけば、腫瘍浸潤後にTEMに分化し、抗腫瘍効果を示す。TEMとTeffは抗原刺激により複数のサイトカイン産生能（多機能性）を保持したままである。養子移入の実験では、ex vivoでCD8T細胞のメトホルミン処理時にAMPK阻害剤（compound C）を加えると、一連の事象は全て消失する。即ち、AMPK依存性である。これらの実験結果は、誌上に発表した（PNAS10;112(6):1809-14, 2015）。また特許出願を行なった（特願2014-166593免疫評価方法とその評価された免疫活性化剤 H26.8.19 鵜殿平一郎、榮川伸吾、豊岡伸一）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
論文が受理され誌上発表がなされたこと、及び１件の特許出願ができたことがその根拠である。
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| Strategy for Future Research Activity |
メトホルミンによるCD8T細胞の活性化の分子メカニズム解明のためには、AMPK活性化、IRF4発現、解糖系と酸化的リン酸化、オートファジー機能に焦点を当てて進める事も必要であると考える。IRF4が記憶T細胞への分化に必須であること（Nature Immunology 14:1155-1165. 2013）、AMPKの活性化がオートファジーを誘導すること（Nature Cell Biology 13:132-141. 2011）、AMPK活性化とIRF4発現レベルが相関する可能性（Diabetes, Obesity and Metabolism 13:1097-1104, 2011）などが、本研究の方向性をサポートする。また、養子移入実験は極めて有用な手段であり、compound Cと同様に様々な阻害剤を用いた実験に応用可能である。従って、メトホルミンと各種阻害剤で処理したCD8T細胞を養子移入し、浸潤後のTEM分化を解析する。阻害剤としては、mTORC阻害剤（ラパマイシン、mTOR経路はAMPK活性化で抑制される）、HIF1阻害剤（解糖系阻害）、酸化的リン酸化阻害剤、オートファジー阻害剤（3MA）などを使用することが考えられる。さらに、移入後経時的にAMPKリン酸化、IRF4発現レベル、グルコース取り込み活性、オートファジー活性をTCM,TEM,TEffに分けてフローサイトメトリー解析することも必要である。
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