2015 Fiscal Year Annual Research Report
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26670237
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
鵜殿 平一郎 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50260659)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 免疫疲弊 / メトホルミン / エフェクター・メモリー / AMPK / CD8T細胞 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍塊局所のT細胞疲弊を解除することが、今後の癌治療に不可欠の時代に突入しようとしている。我々は、既存の低分子化合物メトホルミンを用いたT細胞の疲弊解除法を見いだした。
増大する腫瘍塊の中には、腫瘍浸潤CD8T（CD8 TIL）はセントラル・メモリーT細胞（TCM）として存在している。TCMのサイトカイン産生能は限定的であり、その抗腫瘍活性は低いと考えられた。一方、メトホルミン服用によりTCMは減少し、エフェクター・メモリーT細胞（TEM）さらにエフェクターT細胞（Teff）が増加した。TEMおよびTeffでは解糖系の亢進が認められ、サイトカイン産生能は高く、その抗腫瘍活性は高いと考えられた。メトホルミン服用時のTEMおよびTeffのBcl2発現増加とそれに伴う活性化カスパーゼ３の減少がみられることから、アポトーシス抑制が重要と考えられた。
また、抗原特異的CD8T細胞の養子移入実験においても同様のことが観察された。即ち、移入CD8T細胞は腫瘍に浸潤してもTCMの状態であるが、メトホルミン服用ないしex vivoで予め移入CD8T細胞をメトホルミン処理しておけば、腫瘍浸潤後にTEMに分化し、抗腫瘍効果を示した。TEMとTeffは抗原刺激により多機能性を保持したままであった。養子移入の実験では、ex vivoでCD8T細胞のメトホルミン処理時にAMPK阻害剤（compound C）或いはmTORC1阻害剤であるラパマイシンを加えると、一連の事象は全て消失した。これらの実験結果は、誌上に発表した（PNAS10;112(6):1809-14, 2015）。また特許出願を行なった（特願2014-166593免疫評価方法とその評価された免疫活性化剤 H26.8.19 鵜殿平一郎、榮川伸吾、豊岡伸一）。
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[Journal Article] The induction of antigen-specific CTL by in situ Ad-REIC gene therapy.2016
Author(s)
Ariyoshi Y, Watanabe M, Eikawa S, Yamazaki C, Sadahira T, Hirata T, Araki M, Ebara S, Nasu Y, Udono H, Kumon H.
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Journal Title
Gene Ther.
Volume: gt.2016.7
Pages: gt.2016.7
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phase Ia Study of FoxP3+ CD4 Treg Depletion by Infusion of a Humanized Anti-CCR4 Antibody, KW-0761, in Cancer Patients. Anti-CCR4 Antibody,2015
Author(s)
Kurose K, Ohue Y, Wada H, Iida S, Ishida T, Kojima T, Doi T, Suzuki S, Isobe M, Funakoshi T, Kakimi K, Nishikawa H, Udono H, Oka M, Ueda R, Nakayama E.
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Journal Title
Clin Cancer Res.
Volume: 21
Pages: 4327-4336
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Detection and Tracking of NY-ESO-1-Specific CD8+ T Cells by High-Throughput T Cell Receptor β (TCRB) Gene Rearrangements Sequencing in a Peptide-Vaccinated Patient.2015
Author(s)
Miyai M, Eikawa S, Hosoi A, Iino T, Matsushita H, Isobe M, Uenaka A, Udono H, Nakajima J, Nakayama E, Kakimi K.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: e0136086
Pages: e0136086
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 変貌するがん免疫治療2016
Author(s)
鵜殿平一郎
Organizer
熊本呼吸器フォーラム分科会
Place of Presentation
ホテルニューオータニ熊本（熊本）
Year and Date
2016-02-18 – 2016-02-18
Invited
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