原発不明癌の骨転移症例に対する血清あるいは尿を用いた原発巣の診断法の樹立

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26670286
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 原発不明癌 / 骨転移 / デノスマブ / バイオマーカー / 甲状腺乳頭癌 / 肺腺癌

Outline of Annual Research Achievements

骨転移は、多くの癌でよくみられる現象である。しばしば遭遇する原発不明癌の骨転移における原発巣の診断は、臨床的に非常に重要な意味を持つが困難であることも多い。我々は、昨年度、後向きコホート研究を行い、原発不明癌骨転移症例における各原発腫瘍別の生存率を算出した。その結果、88.8%の症例に原発巣が同定されたが、11.2%の症例は結果として原発巣が同定されなかった。原発巣として最も多かったものは、肺腺癌であり約1/4を占めていた。原発不明癌患者の平均生存期間は20ヶ月であり、単発骨転移症例および多発骨転移症例の平均生存期間は、各々39ヶ月、16ヶ月であった。原発不明癌骨転移症例において、前立腺原発と診断された患者の平均生存期間は120ヶ月である一方、肺腺癌と診断された患者の平均生存期間は9ヶ月であった。最終的に原発不明癌と診断された患者の平均生存期間は11ヶ月であった。原発不明癌骨転移症例においては、最終的に原発不明癌と診断される患者以上に予後不良を呈する肺腺癌患者が最も多かったことからは、原発不明癌骨転移症例の治療の際には、診断の確定にこだわらず、早期に治療を開始することが重要であることを示した(Takagi, Saito et al. PLOS One 2015)。近年、このような患者にまず用いられる治療薬は、破骨細胞による骨破壊を抑制する分子標的治療薬denosumabである。今年度、我々は、denosumabによる骨破壊の抑制に破骨細胞由来のMMP-9の分泌が重要な役割を果たしていることを見出した(Mukaihara, Saito et al. PLOS One, 2016)。この結果は、原発不明癌細胞由来のMMP-9の分泌の多いものに関しては、denosumabの治療効果が乏しくなる可能性があり、これらの腫瘍に関しては別に治療方針を考える必要性があることを示唆している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究担当の大学院生の約１年間の海外出張により研究の遂行に遅延を生じた。
研究担当の大学院生の帰国さらに新規にグループに加入した大学院生など研究人員の増加により本年度は進捗が期待される。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究成果に基づき、今年度は腺房型肺腺癌転移巣の症例にGalectin-4とTTF-1の免疫染色を施行し、転写因子であるTTF-1とGalectin-4の発現の関連を調べた。腺房型肺腺癌ではGalectin-4とTTF-1の発現が有意に逆相関しており、肺腺癌の転移巣では、TTF-1の陽性率が約58%と低かった。Galectin-4陽性例5例は全てTTF-1陰性であり、Galectin-4とTTF-1の発現は有意に逆相関していた。原発不明癌の原発巣の診断の際に、その中で最も頻度の多い肺腺癌の診断をする際には、転移を来すような肺腺癌はTTF-1 (-) という発現型が比較的多いことから、TTF-1陰性でも肺腺癌の転移巣である可能性を容易に除外しないことが重要であるとともに、Galectin-4の発現が原発不明癌骨転移症例における診断補助として有用である可能性を示している(Hara, Saito et al. under submission)。また、甲状腺乳頭癌における臨床病理学的解析を行い、転移・再発に関わる予後不良因子として、TERT promoterの変異を同定した(Nasirden, Saito et al. Virchow Archives in revision)。これらの結果は、血清あるいは尿を用いた原発不明癌の原発巣の推定には直ちには役立たないと思われるが、このような患者においておそらく存在している原発不明癌由来の血液中のcirculating tumor cellsの検出およびその遺伝子変異等の解析により、原発巣の推定に結び付く可能性がある。今後も多種の癌腫における臨床病理学的解析を行い、その再発・転移能に関わるタンパク質の発現解析・遺伝子変異解析を進め、原発不明癌骨転移における原発巣推定に役立つバイオマーカーに関する研究を行っていく。

Causes of Carryover

残額が少額であり、適当な試薬等の購入が出来なかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度分と併せて、抗体購入等に使用する。

Research Products

• [Journal Article] Protein Expression Profiling of Giant Cell Tumors of Bone Treated with Denosumab. (2016)
  • Author(s): Mukaihara K, Suehara Y, Kohsaka S, Akaike K, Tanabe Y, Kubota D, Ishii M, Fujimura T, Kazuno S, Okubo T, Takagi T, Yao T, Kaneko K, Saito T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: 11(2):e0148401
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148401. eCollection 2016.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant