2015 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト型肝臓動物モデルを利用したデザイナードラッグのメタボローム解析と体内動態予測
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26670356
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
太田 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 教授 (60160503)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 勝博 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00389115)
佐能 正剛 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 助教 (00552267)
清水 惠子 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90312462)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 危険ドラッグ / デザイナードラッグ / 体内動態 / ヒト肝細胞移植キメラマウス / ドパミン / フェネチルアミン / カチノン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
覚せい剤や麻薬をはじめとする薬物乱用は大きな社会問題となっている。また、覚せい剤や麻薬と類似した化学物質を含み、摂取することによって、規制薬物と同等またはそれ以上の有害性が疑われる危険ドラッグの乱用の根絶も図る必要がある。
近年、覚せい剤の化学構造の一部を修飾したデザイナードラッグの健康被害が報告されている。危険ドラッグとしてこれらを規制すると、別の類縁化合物が作られるという悪循環も生じる。また、ヒトにおける体内動態プロファイルのデータ蓄積が少なく、その同定に時間がかかることも想定される。新しく創出されるデザイナードラッグの化学構造を予測できれば、ターゲットを絞った分析方法が可能となるが、その予測は難しいのが現状である。本研究では、デザイナードラッグの化学構造を広く捉え、分類された基本母核(カチノン系、フェネチルアミン系)に着目した。
フェネチルアミン誘導体のうち、マウスの自発運動量を変化させるものがみられた。これは、神経細胞におけるドパミン取り込み阻害活性やマウスにおいて高い脳内移行性を示したことなどが起因していることも示唆された。一方、カチノン誘導体は、肝細胞における共通代謝物としてその化学構造のケトン基の還元反応がみられた。マウスの肝臓がヒトの肝細胞で置換され、ヒトの薬物代謝酵素やトランスポーターが発現している「ヒト肝細胞移植キメラマウス」に投与後の尿中からも同様の還元代謝物が検出された。危険ドラッグはヒトでの体内動態の情報が少ないことからも、特にカチノン誘導体の鑑定において有用な知見となるだろう。
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