2014 Fiscal Year Research-status Report
Krasの活性化による癌発生と進展過程におけるCTGFの意義と腫瘍・間質相互作用
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26670381
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
竹原 徹郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70335355)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
巽 智秀 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20397699)
疋田 隼人 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20623044)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Kras / CTGF / 発癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝細胞特異的に変異型KrasG12D蛋白を発現し、Ras経路が恒常的に活性化したマウス(K-RasLSL-G12D/+AlbCre：L-KrasG12Dマウス)を作成すると、9ヶ月齢で全個体に肝腫瘍を認め、腫瘍部では野生型マウスの非腫瘍部に比しCTGFの発現上昇を認めた。
Kras野生型であるHuh7細胞においてEGFを添加しRasを刺激すると、CTGFの発現上昇を認めた。一方Kras変異型であるHepG2細胞においてsiRNAによりKras発現を抑制すると、CTGFの発現低下を認めた。またMek/Erkの阻害剤によってもCTGFの発現が低下した。NCIより公開されている肝癌症例225例の腫瘍部のmicroarray dataを用いたssGSEA解析においても、CTGFの発現レベルはRas/Raf/Mek/Erk経路の活性化レベルと有意な正の相関を認めた。
そこでマウスモデルを用いてHCCにおけるCTGFの意義について検討した。L-KrasG12Dマウスにおいて肝細胞特異的にCTGFを欠損したマウス(L-KrasG12D CTGFΔ/Δマウス)を作成すると、L-KrasG12D CTGF+/+マウスに比し腫瘍個数、肝重量体重比は有意に低下し、肉眼的腫瘍形成率、最大腫瘍径も低下傾向を認めた。腫瘍の組織型は肉腫様肝癌の割合が減少し、dysplastic noduleの割合が増加した。
以上よりRas経路の恒常的活性化により肝発癌が惹起され、CTGFが肝癌の進展を促進する分子であることが示唆された。CTGFを標的とした新規治療が有効である可能性もあると考えられ、意義の大きい成果である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Ras経路活性化による発癌過程において、CTGFの上昇が重要であることを明らかにした。またRasの活性化によってCTGFは上昇することも明らかとなった。CTGFを標的とした新規治療の可能性も見えてきており、本申請課題はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度の結果をもとに、ヒトHCC臨床検体を用いて腫瘍部でのCTGFの発現上昇が認められるか、CTGF発現レベルと組織型などに相関がないかを検討する。また肝腫瘍だけでなく、膵発癌モデルマウスを用いた検討や、間質細胞におけるCTGF発現とその意義についても検討する。肝腫瘍モデルにおいてCTGFの中和抗体を用いた治療実験も検討する。
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[Presentation] Significance of Ras pathway and connective tissue growth factor in the development of hepatocellular carcinoma2014
Author(s)
Yuki Makino, Hayato Hikita, Tsukasa Kawaguchi, Takahiro Kodama, Minoru Shigekawa, Yugo Kai, Yasutoshi Nozaki, Tasuku Nakabori, Yoshinobu Saito, Satoshi Tanaka, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
Organizer
Significance of Ras pathway and connective tissue growth factor in the development of hepatocellular carcinoma
Place of Presentation
Boston, USA
Year and Date
2014-11-09 – 2014-11-09
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[Presentation] Significance of connective tissue growth factor (CTGF) for the oncogenesis and progression of hepatocellular carcinoma2014
Author(s)
Yuki Makino, Hayato Hikita, Tsukasa Kawaguchi, Yugo Kai, Yasutoshi Nozaki, Tasuku Nakabori, Yoshinobu Saito, Satoshi Tanaka, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
Organizer
日本癌学会第73回総会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2014-09-26 – 2014-09-26
