アポトーシス抑制因子ＡＩＭの慢性肝疾患における病態への関与

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670385
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 坪内 博仁 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 客員研究員 (60145480)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宇都 浩文 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (20347058)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: アポトーシス / アポトーシス抑制因子 / C型肝炎 / 肝線維化 / 脂肪肝 / 非アルコール性脂肪肝炎

Outline of Annual Research Achievements

AIM(Apoptosis inhibitor of Macrophage)は、マクロファージのアポトーシスを抑制する分子であるが、脂肪酸合成酵素の機能を抑制し、脂肪滴を融解し、脂肪前駆細胞の成熟を妨げる作用もある。一方、我々は、肝疾患患者の血清プロテオミクスで、AIM が高発現している事を新規に見出し、血清AIM濃度が肝線維化の程度と相関することを明らかにしている。非アルコール性脂肪肝炎やC型慢性肝炎の病態進展には、アポトーシスや肝脂肪化などが関与し、肝線維化は肝発癌と密接に関連することから、本研究では慢性肝疾患におけるAIM の臨床的意義を解明することを目的とした。
マクロファージ特異的にAIMを発現させるために、CD11bプロモーターの制御下にAIM-cDNAが発現するトランスジェニック（TG）マウスを作成した。このAIM-TGマウスに、コリン欠乏アミノ酸置換食（CDAA）及び高脂肪食を投与して脂肪肝を誘導し、AIMが脂肪肝や肝線維化にどのように影響するかを検討した。CDAA食を16週間投与すると、野生型（WT）マウスと比較してAIM-TGマウスでは、sirius-red染色、AZAN染色、肝組織中のハイドロキシプロリン含量で評価した肝線維化は有意に亢進していた。また、WTマウスと比較してTGマウス肝ではα-SMA陽性の活性化肝星細胞数は有意に増加し、肝組織中のマクロファージ浸潤も認めた。
以上のことから、マクロファージから産生・分泌されるAIMは、慢性肝疾患の肝線維化マーカー候補であるだけではなく、脂肪肝における肝線維化に促進的に作用する可能性が示唆された。現在、高脂肪食を24週、48週、60週間投与するモデルなどを作製中であり、CDAA食以外の脂肪肝モデルでの検討、およびAIMと肝発癌との関連を今後検討する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Hepatic expression of the Sptlc3 subunit of serine palmitoyltransferase is associated with the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis (2015)
  • Author(s): Yoshimine Y, Uto H, Kumagai K, Mawatari S, Arima S, Ibusuki R, Mera K, Nosaki T, Kanmura S, Numata M, Tamai T, Moriuchi A, Tsubouchi H, Ido A
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 33 Pages: 1657-66
  • DOI: 10.3892/or.2015.3745.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Serum levels of apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) are associated with hepatic fibrosis and insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease (2014)
  • Author(s): Kohei Oda, Hirofumi Uto, Yoshio Sumida, Takeshi Okanoue, Seiichi Mawatari, Hiroka Onishi, Haruka Sakae, Kaori Muromachi, Eriko Tabu, Akihiko Oshige, Dai Imanaka, Tsutomu Tamai, Akihiro Moriuchi, Hirohito Tsubouchi, Akio Ido
  • Organizer: THE LIVER MEETING 2014 - AASLD, 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Boston, MA, USA（John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center）
  • Year and Date: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [Presentation] アポトーシス抑制因子AIMは非アルコール性脂肪性肝疾患の病態進展に関与する (2014)
  • Author(s): 小田耕平、宇都浩文、岡上武
  • Organizer: 第18回 日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 神戸（ポートピアホテル）
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるApoptosis Inhibitor of Macrophage（AIM）の臨床的意義 (2014)
  • Author(s): 小田耕平、宇都浩文、角田圭雄、馬渡誠一、大西容雅、坂江遥、室町香織、椨 恵理子、大重彰彦、玉井努、森内昭博、岡上武、坪内博仁、井戸章雄
  • Organizer: 第51回 日本消化器免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都（京都大学医学部 芝蘭会館）
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] アポトーシス抑制因子AIMは非アルコール性脂肪性肝疾患の病態と関連する (2014)
  • Author(s): 小田耕平、宇都浩文、角田圭雄、馬渡誠一、椨一晃、椨恵理子、室町香織、大重彰彦、熊谷公太郎、玉井努、森内昭博、桶谷眞、坪内博仁、井戸章雄
  • Organizer: 第103回 日本消化器病学会九州支部例会
  • Place of Presentation: 福岡（アクロス福岡）
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-05
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患の病態におけるApoptosis Inhibitor of Macrophageの意義 (2014)
  • Author(s): 小田耕平、宇都浩文、馬渡誠一、指宿りえ、椨一晃、大野香織、椨恵理子、大重彰彦、今中大、熊谷公太郎、玉井努、森内昭博、桶谷真、井戸章雄、角田圭雄、岡上武、坪内博仁
  • Organizer: 第50回 日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京（ホテルニューオータニ）
  • Year and Date: 2014-05-29 – 2015-05-30