2015 Fiscal Year Annual Research Report
酸化ストレス耐性リアノジン受容体の獲得を目指した新しい心不全治療
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26670403
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 健 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50363122)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 酸化ストレス / リアノジン受容体 / カルモジュリン / ダントロレン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は酸化ストレスがリアノジン受容体(RyR)の構造変化（N-末端とセントラルドメイン間の連関障害）に与える影響、さらには、RyRの安定化に寄与しているRyR結合タンパクであるカルモジュリン(CaM)やFKBP12.6のRyRに対する親和性の変化を、単離心筋細胞を用いてより生体に近い形で測定した。まず、酸化ストレスを心筋細胞に与えることで、RyRからの異常なカルシウムリークが生じ、RyRの構造安定化作用を有するダントロレンを添加することにより、この異常なカルシウムリークが抑制された。さらに致死的不整脈の発生の元となるカルシウムwaveも酸化ストレスで発生するが、ダントロレンはこのカルシウムwaveも抑制することが実証された。また、心筋細胞内の酸化ストレスの程度を酸化ストレスのマーカーであるH2DCFDAを用いて測定したが、細胞内の酸化ストレスレベルはダントロレンを添加しても変化がなかった。よって、ダントロレンは細胞内の酸化ストレスレベルに影響を与えることなく、異常なカルシウムリークを抑制することが証明された。また酸化ストレスはCaMのRyRに対する親和性を低下させたがダントロレンはCaMのRyRに対する親和性を高めることが証明された。しかし、FKBP12.6のRyRに対する結合親和性には酸化ストレスは関与していなかった。さらに酸化ストレスはドメイン連関障害を惹起することが心筋細胞にて証明され、ダントロレンはこのドメイン連関障害を是正することで、RyRの安定化に寄与していることが証明された。
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