2014 Fiscal Year Research-status Report
細胞内Ca2+制御による新たな肥大型心筋症の分子標的療法の開発
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26670404
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
矢野 雅文 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90294628)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 真一 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90530212)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 肥大型心筋症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥大型心筋症(HCM)は著明な心肥大を呈し、長期間にわたると心不全発症の原因にもなる。本研究ではHCMで心肥大を生じる機序として、拡張期の心筋細胞内Ca2+濃度上昇に着目し、Ca2+漏出の抑制による心筋筋小胞体機能の改善により拡張期Ca2+濃度上昇を防ぐことで、異常な心肥大につながる細胞内シグナリングを抑制し心肥大を退縮させうるかについて検討した。家族性肥大型心筋症でみられる点変異を模したHCM型トロポニンTトランスジェニックマウスでは加齢に伴い軽度の心肥大と拡張機能障害を呈し、単離心筋細胞ではコントロール状態でCa2+ transient、Ca2+ spark頻度といったカルシウムハンドリング異常がみられ、強心薬(ISO)負荷でその傾向はさらに顕在化した。また、RyR2安定化薬のダントロレンを投与ではこれらのカルシウムハンドリング異常は著明に改善傾向であった。また、単離心筋細胞にトロポニン変異ペプチドを投与したところ、幾つかのペプチドでカルシウムハンドリング異常がみられ、病的状態を再現しうる可能性が示唆された。以上のことは、HCMにおいてRyR2を介した拡張期Ca2+濃度上昇と心肥大とが相互に強い関連性を持っていること、拡張期Ca2+濃度上昇の是正が心肥大退縮を起こしうる可能性を示すものであり、今後の治療法の開発につながる重要な成果である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膜電位測定の実験についてはやや遅れているが、単離心筋細胞によるカルシウムハンドリングの評価やペプチド導入などその他については概ね計画通りに進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、肥大型心筋症におけるリアノジン受容体安定化による分子標的療法の開発に向け、最新の知見を盛り込みつつ、計画の実行に向けて努力する。
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| Causes of Carryover |
計画書上では抗体作成を計画していたが、研究の進行に伴う必要性から次年度に検討することとなったため、当初の予算を消費できなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
抗体作成を含む消耗品費をはじめ、研究計画にそって有効かつ適正に使用する予定である。
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[Journal Article] A low-dose β1-blocker in combination with milrinone improves intracellular Ca2+ handling in failing cardiomyocytes by inhibition of milrinone-induced diastolic Ca2+ leakage from the sarcoplasmic reticulum.2015
Author(s)
Kobayashi S, Susa T, Ishiguchi H, Myoren T, Murakami W, Kato T, Fukuda M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Uchinoumi H, Tateishi H, Mochizuki M, Oda T, Okuda S, Doi M, Yamamoto T, Yano M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0114314
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a novel biomarker of inflammatory activity in patients with cardiac sarcoidosis.2015
Author(s)
Kobayashi S, Myoren T, Oda S, Inari M, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Tanaka T, Okuda S, Nao T, Doi M, Yamada J, Okamura T, Hoshii Y, Suga K, Matsuzaki M, Yano M.
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Journal Title
Int J Cardiol
Volume: 190
Pages: 319-328
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comparison of neointimal coverage and extra-stent lumen between sirolimus and everolimus-eluting stent using optical coherence tomography.2015
Author(s)
Oda T, Okamura T, Yamada J, Miyagi N, Uehara H, Nao T, Tateishi H, Maeda T, Nakamura T, Shiraishi K, Nakashima T, Nishimura S, Miura T, Matsuzaki M, Yano M.
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Journal Title
Heart Vessels
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] New quantitative method to diagnose coronary in-stent restenosis by 64-multislice computed tomography.2015
Author(s)
Yoshimura M, Nao T, Miura T, Okada M, Nakashima Y, Fujimura T, Okamura T, Yamada J, Matsunaga N, Matsuzaki M, Yano M.
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Journal Title
J Cardiol
Volume: 65
Pages: 57-62
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Enhanced binding of calmodulin to RyR2 corrects arrhythmogenic channel disorder in CPVT-associated myocytes.2014
Author(s)
Fukuda M, Yamamoto T, Nishimura S, Kato T, Murakami W, Hino A, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 448
Pages: 1-7
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Dissociation of Calmodulin From RyR2 Causes Diastolic Ca2+ leak and Induces Lethal Arrhythmias in Pressure-overload Heart Failure2014
Author(s)
Kato T, Yamamoto T, Maeda T, Nishimura S, Murakami W, Suetomi T, Ono M, Mochizuki M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M
Organizer
American Heart Association Scientific Meeting 2014
Place of Presentation
Chicago (USA)
Year and Date
2014-11-17
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