老化に伴う循環器疾患におけるCavinファミリーの作用機構の解明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26670407
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 上山 知己 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80379388)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: カベオラ / シグナル伝達 / cavin family

Outline of Annual Research Achievements

1). PTRF/Cavin-1による心機能の制御機構の検討
① PTRF/Cavin-1ノックアウト(KO)マウスの心筋細胞ではwild-type (WT)マウスの心筋細胞と比べ、カベオラの数の有意な減少が認められ、PTRF/Cavin-1が心筋細胞のおけるカベオラの形成に重要であることが明らかとなった。② WTマウスとPTRF/Cavin-1 KOマウスの心機能を比較検討し、PTRF/Cavin-1 KOマウスでは心収縮能の低下を認めた。また、PTRF/Cavin-1 KOマウスの心臓では心筋細胞の肥大と線維化の増加を認めた。③ WTマウスとPTRF/Cavin-1 KOマウスで心電図検査を行ったところ、WTマウスに比べPTRF/Cavin-1 KOマウスで低電位とQRSの延長を認めた。
2). MURC/Cavin-4による心肥大・心不全の制御機構の検討
① MURC/Cavin-4 KOマウスの心筋細胞ではWTマウスの心筋細胞と比べ、カベオラの数に有意な変化は認められなかった。② WTマウスとMURC/Cavin-4 KOマウスにα受容体刺激薬であるフェニレフリンを投与したところ、MURC/Cavin-4 KOマウスではWTマウスに比べ心肥大は抑制されていた。③ MURC/Cavin-4 KOマウスの心臓ではフェニレフリン刺激によるERKの活性化がWTマウスの心臓に比べ抑制されていた。④ WTマウスとMURC/Cavin-4 KOマウスに大動脈弓部の縮窄による圧負荷を加えたところ、MURC/Cavin-4 KOマウスではWTマウスに比べ心機能障害は軽度であった。⑤ MURC/Cavin-4を心筋細胞に過剰発現させたトランスジェニックマウスでは心機能障害がみられるが、BGP-15がインスリン様増殖因子１受容体(IGF1R)のリン酸化を亢進し、心機能の改善をもたらすことを見出した。

これらの結果から、PTRF/Cavin-1とMURC/Cavin-4が心肥大や心機能に重要であることが明らかになった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

PTRF/Cavin-1とMURC/Cavin-4が、心筋細胞の機能を維持するのに重要であることを明らかにできたが、細胞老化の制御機構が十分に検討できていないため。

Strategy for Future Research Activity

PTRF/Cavin-1とMURC/Cavin-4の老化に伴う分子機構の関連とその制御機構を明らかにし、老化に伴う心不全・除脈性不整脈における役割の検討を行う。

Causes of Carryover

本年度は消耗品の購入が必要なかったため物品費としての支出がなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

実験に必要な消耗品の購入と研究領域の情報収集や研究成果の発表のための学会発表や論文投稿などに使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] The small molecule BGP-15 protects against heart failure and atrial fibrillation in mice. (2014)
  • Author(s): Sapra G, Tham YK, Cemerlang N, Matsumoto A, Kiriazis H, Bernardo BC, Henstridge DC, Ooi JY, Pretorius L, Boey EJ, Lim L, Sadoshima J, Meikle PJ, Mellet NA, Woodcock EA, Marasco S, Ueyama T, Du XJ, Febbraio MA, McMullen JR.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 5 Pages: 5705
  • DOI: 10.1038
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MURC/Cavin-4 facilitates recruitment of ERK to caveolae and concentric cardiac hypertrophy induced by α1-adrenergic receptors. (2014)
  • Author(s): Ogata T, Naito D, Nakanishi N, Hayashi YK, Taniguchi T, Miyagawa K, Hamaoka T, Maruyama N, Matoba S, Ikeda K, Yamada H, Oh H, Ueyama T.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 111 Pages: 3811-3816
  • DOI: 10.1073
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Smooth muscle-specific deletion of MURC/Cavin-4 alleviates pulmonary arterial hypertension. (2014)
  • Author(s): Nakanishi N, Ogata T, Miyagawa K, Hamaoka T, Maruyama N, Kasahara T, Ueyama T.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2014
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] PTRF/Cavin-1 knock-out mice develop a progressive cardiomyopathy with ERK1/2 hyperactivation and caveolin-3 reduction. (2014)
  • Author(s): Kasahara T, Ogata T, Maruyama N, Taniguchi T, Hamaoka T, Miyagawa K, Nakanishi N, Ueyama T.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2014
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] SDPR/Cavin-2 modulates Akt signaling involved in regulation of hypertrophy and apoptosis in cardiomyocytes. (2014)
  • Author(s): Maruyama N, Ogata T, Nakanishi N, Hamaoka T, Miyagawa K, Kasahara T, Ueyama T.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2014
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] MURC/Cavin-4 regulates cardiac function through modulation of caveolin-3 function in β-adrenergic receptor signaling. (2014)
  • Author(s): Hamaoka T, Ogata T, Naito D, Nakanishi N, Miyagawa K, Maruyama N, Kasahara T, Shirayama T, Ueyama T.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2014
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] MURC/cavin-4 aggravates abdominal aortic aneurysm with JNK overactivation in vascular smooth muscle cells. (2014)
  • Author(s): Miyagawa K, Ogata T, Nakanishi N, Hamaoka T, Maruyama N, Kasahara T, Ueyama T.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2014
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] MURC/Cavin-4 deficiency alleviates pulmonary arterial hypertension. (2014)
  • Author(s): Nakanishi N, Ogata T, Maruyama N, Miyagawa K, Hamaoka T, Ueyama T.
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting.
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2014-04-17 – 2014-04-21
• [Remarks] 京都府立医科大学循環器内科学・腎臓内科学HP
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/med2/index.html