2015 Fiscal Year Research-status Report
老化に伴う循環器疾患におけるCavinファミリーの作用機構の解明
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26670407
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
上山 知己 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80379388)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | カベオラ / シグナル伝達 / cavin family |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1). PTRF/Cavin-1による心機能の制御機構の検討
① PTRF/Cavin-1ノックアウト(KO)マウスの心臓ではwild-type (WT)マウスと比べ蛋白レベルでCav1, Cav3, SDPR/Cavin-2, SRBC/Cavin-3, MURC/Cavin-4が減少していた。② PTRF/Cavin-1 KOマウスの心臓ではWTマウスと比べERKの活性化、心筋細胞の肥大と線維化の増加、心収縮能の低下も認めた。③ Cav3 KOマウスでは心筋細胞におけるカベオラの減少とERKの活性化、心肥大を伴う心機能低下が報告されていることから、PTRF/Cavin-1 KOマウスの表現型が、Cav3蛋白の減少に起因している可能性が示唆された。
2). MURC/Cavin-4による心肥大・心不全の制御機構の検討
① MURC/Cavin-4のcoiled-coil domainを欠失させたMURC/Cavin-4の変異体(ΔCC)を作成し、coiled-coil domainの機能を検討した。心筋細胞で全長MURC/Cavin-4は細胞膜に局在するが、ΔCCは細胞膜ではなく細胞質に存在し、coiled-coil domainはMURC/Cavin-4が細胞膜に局在するために必須であることが明らかになった。② ΔCCとCav3の結合能はΔCCでも保たれていた。そして、ΔCCを発現させた心筋細胞の細胞膜分画でCav3の蛋白レベルが減少していた。しかしΔCCは心筋細胞のCav3のmRNA発現には影響していなかった。これらのことからΔCCは心筋細胞でCav3と結合し、膜への局在を障害し蛋白発現を減少させると考えられた。すなわちMURCのcoiled-coilドメインはCav3の膜への輸送と安定化に必要と考えられた。③ΔCCを心臓に発現させたトランスジェニック(ΔCC-Tg)マウスの心臓では野生型(NTg)マウスに比べ、Cav3蛋白の減少とERKの活性化、心肥大を伴う心機能低下を認めた。④ これらの結果からMURC/cavin-4のcoiled-coilドメインは細胞膜への輸送に必須で、Cav3が細胞膜で安定して存在するために重要な役割を果たしており、MURC/cavin-4は重要なカベオラ局在蛋白として心機能を制御していることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PTRF/Cavin-1とMURC/Cavin-4の心臓での作用機序や役割が明らかにできたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きPTRF/Cavin-1とMURC/Cavin-4の老化に伴う分子機構の関連とその制御機構を明らかにし、老化に伴う心不全・除脈性不整脈における役割の検討を行う。
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[Journal Article] The coiled-coil domain of MURC/cavin-4 is involved in membrane trafficking of caveolin-3 in cardiomyocytes.2015
Author(s)
8.Naito D, Ogata T, Hamaoka T, Nakanishi N, Miyagawa K, Maruyama N, Kasahara T, Taniguchi T, Nishi M, Matoba S, Ueyama T.
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Journal Title
Am J Physiol Heart Circ Physiol.
Volume: 309
Pages: H2127-2136
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] MURC/Cavin-4 Regulates Cardiac Function via β-adrenergic Receptor Signaling.2015
Author(s)
2.Hamaoka T, Ogata T, Naito D, Nakanishi N, Miyagawa K, Maruyama N, Kasahara T, Nishi M, Shirayama T, Ueyama T.
Organizer
American Heart Association Scientific Session 2015
Place of Presentation
Orlando, USA
Year and Date
2015-11-07 – 2015-11-11
Int'l Joint Research
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