近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー原因遺伝子産物の発現調節と代謝異常への関与

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670451
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 浅野 知一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (70242063)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 代謝 / 糖尿病 / ＴＦＧ / インスリン

Outline of Annual Research Achievements

我々はPTENに結合するタンパクの網羅的同定からTFGを見出した。同定の経緯から、PTENの機能修飾を介して細胞内PIP3量やAktの活性化に与える影響を検討してきた。実際、培養細胞では、TFGの過剰発現によって細胞内PIP3量の増加とAkt活性化の亢進が、一方、siRNAによるTFG発現抑制ではPIP3量とAkt活性化が低下する結果を得た。従って、臓器においてもTFGの発現量低下がインスリンシグナル伝達の抑制に繋がっている可能性は高いが、この現象がTFGによって直接的にPTENのフォスファターゼ活性が抑制されているためであるか否かについては未だ確証を得ていない。一方、患者の全ゲノム遺伝子解析からは、TFG遺伝子異常が近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー（HMSN-P）を引き起こすことも示されたが、この神経変性機序としては核内外への物質輸送の障害が推測されている。また、興味深いことに、HMSN-P患者は糖尿病を合併する率が非常に高いことが良く知られている。そこで、今回、臓器特異的なTFG KOマウスを作成して、各臓器への影響を詳細に検討することを企画した。我々は、Cre-loxPのシステムによるTFG KOマウスの樹立に成功し、まず、膵β細胞特異的なKOマウスを作成した。すると、マウスは耐糖能以上を呈し、グルコース負荷試験にてインスリン分泌量の低下を認めた。解析を進めると、β細胞量の減少に加えて、グルコース反応性のインスリン分泌も障害されていることが明らかとなった。現在、カルシウム流入の過程とインスリン分泌顆粒の輸送経路に関して、詳細な解析を進めている。加えて、我々は脂肪細胞特異的なTFG KOマウスの作成にも成功した。このマウスは脂肪重量以上に体重の低下が強く、現在、そのメカニズムの解明を進めている段階である。

Research Products

• [Journal Article] Treatment with the SGLT2 inhibitor luseogliflozin improves nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model with diabetes mellitus. (2015)
  • Author(s): Qiang, S., Nakatsu, Y., Seno, Y., Fujishiro, M., Sakoda, H., Kushiyama, A., Mori, K., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Kamata, H., and Asano, T.
  • Journal Title: Diabetol. Metab. Syndr. Volume: 7 Pages: 104
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Negatively Regulates AMPK by Associating with the CBS Domain in the γ-subunit. (2015)
  • Author(s): Nakatsu, Y., Iwashita, M., Sakoda, H., Ono, H., Nagata, K., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Fujishiro, M., Kushiyama, A., Kamata, H., Takahashi, S., Katagiri, H., Honda, H., Kiyonari, H., Uchida, T., and Asano, T.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 290 Pages: 24255-24266
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A hepatic amino acid/mTOR/S6K-dependent signalling pathway modulates systemic lipid metabolism via neuronal signals. (2015)
  • Author(s): Uno, K., Yamada, T., Ishigaki, Y., Imai, J., Hasegawa, Y., Sawada, S., Kaneko, K., Ono, H., Asano, T., Oka, Y., and Katagiri, H.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 6 Pages: 7940
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinct Time Course of the Decrease in Hepatic AMP-Activated Protein Kinase and Akt Phosphorylation in Mice Fed a High Fat Diet. (2015)
  • Author(s): Shiwa, M., Yoneda, M., Okubo, H., Ohno, H., Kobuke, K., Monzen, Y., Kishimoto, R., Nakatasu, Y., Asano, T., and Kohno, N.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0135554
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis. (2015)
  • Author(s): Matsunaga, Y., Nakatsu, Y., Fukushima, T., Okubo, H., Iwashita, M., Sakoda, H., Fujishiro, M., Yamamotoya, T., Kushiyama, A., Takahashi, S., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Tokunaga, F., Iwai, K., and Asano, T.
  • Journal Title: Mediators Inflamm. Volume: 12 Pages: 125380
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High-fat diet feeding significantly attenuates anagliptin-induced regeneration of islets of Langerhans in streptozotocin-induced diabetic mice. (2015)
  • Author(s): Shinjo, T., Nakatsu, Y., Iwashita, M., Sano, T., Sakoda, H., Ishihara, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Nishimura, F., and Asano, T.
  • Journal Title: Diabetol. Metab. Syndr. Volume: 7 Pages: 50
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protection from diet-induced obesity and insulin resistance in mice lacking CCL19-CCR7 signaling. (2015)
  • Author(s): Sano, T., Iwashita, M., Nagayasu, S., Yamashita, A., Shinjo, T., Hashikata, A., Asano, T., Kushiyama, A., Ishimaru, N., Takahama, Y., and Nishimura, F.
  • Journal Title: Obesity Volume: 23 Pages: 1460-1471
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pin1 Inhibitor Juglone Exerts Anti-Oncogenic Effects on LNCaP and DU145 Cells despite the Patterns of Gene Regulation by Pin1 Differing between These Cell Lines. (2015)
  • Author(s): Kanaoka, R., Kushiyama, A., Seno, Y., Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Tsuchiya, Y., Sakoda, H., Fujishiro, M., Yamamotoya, T., Kamata, H., Matsubara, A., and Asano, T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0127467
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DPP-IV inhibitor anagliptin exerts anti-inflammatory effects on macrophages, adipocytes, and mouse livers by suppressing NF-κB activation. (2015)
  • Author(s): Shinjo, T., Nakatsu, Y., Iwashita, M., Sano, T., Sakoda, H., Ishihara, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Fukushima, T., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Nishimutra, F., and Asano, T.
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. Volume: 309 Pages: E214-23
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The xanthine oxidase inhibitor febuxostat suppresses development of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. (2015)
  • Author(s): Nakatsu, Y., Seno, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Katasako, A., Mori, K., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Kanaoka, R., Yamamotoya, T., Kamata, H., and Asano, T.
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. Volume: 308 Pages: G42-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nedd4-induced monoubiquitination of IRS-2 enhances IGF signalling and mitogenic activity (2015)
  • Author(s): Fukushima, T., Yoshihara, H., furuta, H., Kamei, H., Hakuno, F., Luan, J., Duan, C., Saeki, Y., Tanaka, K., Iemura, S., Natsume, T., Chida, K., Nakatsu, Y., Kamata, H., Asano, T., and Takahashi, S.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 6 Pages: 6780
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mosapride citrate improves nonalcoholic steatohepatitis with increased fecal lactic acid bacteria and plasma glucagon-like peptide-1 level in a rodent model. (2015)
  • Author(s): Okubo, H., Nakatsu, Y., Sakoda, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Fukushima, T., Matsunaga, Y., Ohno, H., Yoneda, M., Kamata, H., Shinjo, T., Iwashita, M., Nishimura, F., and Asano, T.
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. Volume: 308 Pages: G151-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 20.DPP-4阻害薬による抗炎症効果 (2015)
  • Author(s): 浅野知一郎
  • Organizer: 第53回日本糖尿病学会九州地方会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2015-11-27 – 2015-11-27
  • Invited
• [Presentation] マクロファージにおける糖代謝による活性酸素産生とインスリン抵抗性 (2015)
  • Author(s): 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、山崎広貴、中津祐介、浅野地一郎、河津捷二
  • Organizer: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 高脂肪食負荷による近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー原因遺伝子TFGの発現低下とその病的意義 (2015)
  • Author(s): 浅野知一郎、松永泰花、迫田秀之、櫛山暁史、藤城緑、山本屋武、鎌田英明、小野啓、中津祐介
  • Organizer: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 性ホルモン結合グルブリン(SHBG)の代謝への影響の検討 (2015)
  • Author(s): 山崎広貴、櫛山暁史、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、菊池貴子、金子直、浅野知一郎
  • Organizer: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] DPP4阻害薬anagliptineはLPS投与マウスの肝臓・脂肪組織における炎症反応を抑制する (2015)
  • Author(s): 新城尊徳、岩下未咲、中津祐介、鎌田英明、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、浅野知一郎、西村英紀
  • Organizer: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 膵β細胞機能におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割 (2015)
  • Author(s): 中津祐介、森馨一、松永泰花、山本屋武、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、石原寿光、浅野知一郎
  • Organizer: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 肝臓におけるLUBAC(linear ubiquitin assembly complex)活性低下はAkt-mTOR経路の亢進および肝での炎症を惹起する (2015)
  • Author(s): 山本屋武、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、金子直、菊池貴子、櫛山暁史、浅野知一郎
  • Organizer: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] SGLT2阻害薬ルセオグリフロジンによる非アルコール性脂肪性肝炎の改善作用 (2015)
  • Author(s): 藤城緑、中津祐介、迫田秀之、櫛山暁史、松永泰花、山本屋武、鎌田英明、浅野知一郎
  • Organizer: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] キサンチンオキシダーゼ阻害剤FebuxostatによるNASH改善作用の検討 (2015)
  • Author(s): 松永泰花、中津祐介、迫田秀之、櫛山暁史、藤城緑、山本屋武、鎌田英明、新城尊徳、岩下未咲、西村英紀、小野啓、浅野知一郎
  • Organizer: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24