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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Prevention of autism by drug therapy targeting mTOR system in developing brain

Research Project

Project/Area Number 26670491
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

水口 雅  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20209753)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 池田 和隆  公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords自閉症 / 結節性硬化症 / モデル動物 / 行動解析 / mTOR系
Outline of Annual Research Achievements

結節性硬化症(TSC)モデルマウス(Tsc1+/-マウス、Tsc2+/-マウス)は社会的相互作用の低下など、ヒトTSCと類似の自閉症様症状を呈する。同症状は成獣に対するmTOR阻害薬投与で改善する。本研究は乳幼仔に対するmTOR阻害薬投与で自閉症発症を予防することを期待して開始した。しかし平成26年度に実施した予備実験では行動に対する好影響が観察されなかった。その理由として(1)ヒトTSCにはてんかんがあるが、モデルマウスにはないために、てんかんが行動発達に及ぼす悪影響がこのモデルでは反映されていない、(2)行動試験に用いた社会的相互作用試験がこの実験には不向きである、の2つが考えられた。そこで平成27年度から(1)乳幼仔期に実験的にてんかん発作を生じてその後の行動発達への影響を調べる、(2)行動試験に別の試験を導入する、の2つの方針を立て、それらの目的に沿う実験を行った。平成28年度に実験結果がほぼ出揃い、(1) カイニン酸、ペンチレンテトラゾール、NMDAなどの薬物で乳幼仔にけいれんを誘発した際の発作閾値は、TSCマウスと野生型の間で差がなく、Tsc1、Tsc2のハプロ不全のみではてんかん発作は生じないこと、本モデルはてんかんが行動発達に及ぼす影響を検討するには不適であることが判明した。(2)新しい行動試験である相互性社会作用試験の導入により、成獣のみでなく乳幼仔においても高い再現性をもって社会性を評価できることが判明した。TSCマウス乳幼仔に対してmTOR阻害薬を長期投与すると、効果として脳の過成長が是正されること、副作用として胸腺、脾臓の萎縮と脂肪肝が生じることを見出した。ヒトTSCの脳症状のmTOR阻害薬による薬物治療の導入に向けた基礎データを、TSCモデル動物を用いて蓄積することができた。

  • Research Products

    (11 results)

All 2016 Other

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 3 results) Book (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Truncation and microdeletion of EVC/EVC2 with missense mutation of EFCAB7 in Ellis-van Creveld syndrome.2016

    • Author(s)
      Nguyen TQ, Saitoh M, Trinh HT, Doan NM, Mizuno Y, Seki M, Sato Y, Ogawa S, Mizuguchi M.
    • Journal Title

      Congenital Anomalies

      Volume: 56 Pages: 209-216

    • DOI

      doi: 10.1111/cga.12155

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 結節性硬化症―治療法の進歩―2016

    • Author(s)
      水口雅
    • Journal Title

      日本小児科学会雑誌

      Volume: 120 Pages: 721-727

    • Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 結節性硬化症の診断・治療ガイドライン. 結節性硬化症の神経症状の診断と治療2016

    • Author(s)
      水口雅
    • Organizer
      第4回日本結節性硬化症学会学術総会
    • Place of Presentation
      大阪大学(大阪府吹田市)
    • Year and Date
      2016-11-12 – 2016-11-12
    • Invited
  • [Presentation] 本邦の病院小児科におけるTSC患者の診療実態調査2016

    • Author(s)
      佐藤敦志, 池田和隆, 水口雅
    • Organizer
      第4回日本結節性硬化症学会学術総会
    • Place of Presentation
      大阪大学(大阪府吹田市)
    • Year and Date
      2016-11-12 – 2016-11-12
  • [Presentation] 結節性硬化症を基礎疾患として有する急性脳症の2例2016

    • Author(s)
      上田有里子, 下田木の実, 葛西真梨子, 竹中暁, 太田さやか, 佐藤敦志, 水口雅, 岡明
    • Organizer
      第65回日本小児神経学会関東地方会
    • Place of Presentation
      千葉大学(千葉県千葉市)
    • Year and Date
      2016-09-24 – 2016-09-24
  • [Presentation] 結節性硬化症、急性脳症2016

    • Author(s)
      水口雅
    • Organizer
      第9回みやこ小児神経臨床懇話会
    • Place of Presentation
      ホテルグランヴィア京都(京都府京都市)
    • Year and Date
      2016-06-18 – 2016-06-18
    • Invited
  • [Presentation] 結節性硬化症にともなう自閉症の薬物治療2016

    • Author(s)
      水口雅
    • Organizer
      第58回日本小児神経学会学術集会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル新宿(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2016-06-03 – 2016-06-05
    • Invited
  • [Book] 結節性硬化症の診断と治療最前線2016

    • Author(s)
      日本結節性硬化症学会(編)
    • Total Pages
      151(27-33, 54-60)
    • Publisher
      診断と治療社
  • [Book] 結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫診療ガイドライン2016

    • Author(s)
      日本泌尿器科学会, 日本結節性硬化症学会(編)
    • Total Pages
      44(1-4)
    • Publisher
      金原出版
  • [Book] こどもの神経疾患の診かた2016

    • Author(s)
      新島新一, 山本仁, 山内秀雄(編)
    • Total Pages
      246(210-214)
    • Publisher
      医学書院
  • [Remarks] 東京大学発達医科学HP

    • URL

      http://www.development.m.u-tokyo.ac.jp/

URL: 

Published: 2018-01-16  

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