2015 Fiscal Year Research-status Report
インスリン受容体異常症iPS細胞を用いた2型糖尿病治療薬アッセイシステムの確立
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26670509
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
中江 淳 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (00344573)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | iPS細胞 / インスリン受容体異常症 / 肝細胞 / Foxo1 / 低分子化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インスリン抵抗性は2型糖尿病の基本病態の一つであり、インスリンシグナル伝達の障害と考えられる。フォークヘッド転写因子Foxo1はインスリンシグナルが伝達される代表的な転写因子である。インスリン抵抗性ではFoxo1は核内へ移行し活性が上昇していることが考えられ、その活性を制御することはインスリン抵抗性、2型糖尿病の治療戦略として重要である。近年、iPS細胞が薬剤選択スクリーニングに利用されつつ。しかしながら、2型糖尿病の創薬開発において利用しうる適切なiPS細胞は見いだされていない。今回、インスリン受容体遺伝子異常症に着目し、そのiPS細胞を樹立し、糖・エネルギー代謝に関わる臓器・組織細胞に分化させることにより、ヒトインスリン抵抗性における遺伝子発現変化・代謝産物変化を網羅的に解析することにより、インスリン抵抗性の病態の理解に寄与すること、さらに、分化させたインスリン抵抗性細胞を、用いて、低分子化合物のスクリーニングに用い、2型糖尿病治療薬の開発に役立てることを目標とする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
一昨年度、コントロール、インスリン受容体遺伝子異常症iPS細胞の培養系の確立を終え、昨年度に実際に肝細胞への分化を試みた。しかしながら、肝細胞への分化がうまく成功していない。本年度、方法を変更し、分化を試みる。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度、肝細胞への分化が成功しなかったので、方法を変更する。現在、市販でキットも販売されているので、その使用も考慮に入れる。その上で、iPS細胞から肝細胞へ分化させ、コントロールとインスリン受容体異常症での遺伝子発現変化、代謝産物変化を網羅的に解析する。さらに、インスリン受容体異常症肝細胞においてFoxo1の活性が上昇しているか、その細胞内局在を免疫染色により、また、肝細胞における標的遺伝子であるGlucose-6-phosphatase (G6pc)、Phosphoenolpyruvate carboxykinase (Pck1)の発現をコントロールと比較する。Foxo1の活性が実際に上昇しているのが確認されれば、現在別プロジェクトで進行している同定されたFoxo1活性調節低分子化合物を投与し、iPS細胞由来の肝細胞において実際にFoxo1の活性が変化するかどうか検討する。このことは、今後インスリン抵抗性、２型糖尿病治療薬開発の有力なアッセイ系になりうると考えられる。
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| Causes of Carryover |
本年度は、当初予定していたiPS細胞から、肝細胞への分化実験が予定通り、進行せず、方法の見直し、作業に時間を費やした。そのため、試薬等の購入を、方法の見直しの目処が立つ本年度に、少しでも多く使用した方が得策と考えた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本年度は、昨年度、予定通り進行しなかったiPS細胞より肝細胞への分化実験に、必要な試薬等の購入に、昨年度使用しなかった助成金を含め、使用する予定である。
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Research Products
(23 results)
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[Presentation] Colon Macrophage Regulates Insulin Sensitivity under High Fat Diet2015
Author(s)
Kawano Y, Nakae J, Kikuchi T, Tateya S, Tamori Y, Kodani N, Goto N, Matsuzaki M, Ohira L, Shigeta A, Yagi K, Kasuga M, Itoh H
Organizer
Keystone Symposia on Diabetes. New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
Place of Presentation
ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
Year and Date
2015-10-25 – 2015-10-29
Int'l Joint Research
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[Presentation] Foxo1 CoRepressor (FCoR) regulates α-cell mass and maintain β-cell identity in coooperation with Foxo12015
Author(s)
Kodani N, Nakae J, Kawano Y, Ohira L, Kikuchi T, Matsuzaki M, Goto N, Shigeta A, Yagi K, Kitamura T, Itoh H
Organizer
Keystone Symposia on Diabetes. New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
Place of Presentation
ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
Year and Date
2015-10-25 – 2015-10-29
Int'l Joint Research
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[Presentation] Deletion of Zfp238 in adipose toissue abrogates functional beige adipocyte2015
Author(s)
Matsuzaki M, Nakae J, Kawano Y, Kodani N, Kikuchi T, Ohira L, Goto N, Shigeta A, Yagi K, Okado H, Itoh H
Organizer
Keystone Symposia on Diabetes. New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
Place of Presentation
ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
Year and Date
2015-10-25 – 2015-10-29
Int'l Joint Research
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[Presentation] Colon macrophage regulates insulin sensitivity under high-fat diet2015
Author(s)
Nakae J, Kawano Y, Watanabe N, Kikuchi T, Tateya S, Tamori Y, Kodani N, Goto N, Matsuzaki M, Ohira L, Shigeta A, Omodera M, Kasuga M, Itoh H
Organizer
The 75th aniversary of the American Diabetes Association's Scientific Sessions
Place of Presentation
ボストン（アメリカ合衆国）
Year and Date
2015-06-05 – 2015-06-09
Int'l Joint Research
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