2016 Fiscal Year Annual Research Report

Exploit of an alternative stem cell transplantation in utero based on feto-maternal tolerance using allogeneic donor cells immunologically matched to the mother.

Research Project

Project/Area Number	26670515
Research Institution	National Center for Child Health and Development
Principal Investigator	井原規公国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 細胞医療研究部, リサーチアソシエイト (50425716)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486) 阿久津英憲国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 生殖医療研究部, 部長 (50347225)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords	胎児治療 / 免疫寛容 / 造血幹細胞移植 / 先天性代謝異常症 / microchimerism / 非遺伝母由来HLA抗原
Outline of Annual Research Achievements	近年、妊娠中に母子間相互に細胞が流入して長期に生着していること(microchimerism)が知られるようになり、さらに臓器移植において移植片が非遺伝母由来HLA抗原(NIMA)であればHLA不適合でも生着しやすいことからも、子供での移植ではドナー候補として母親が期待できる。また、これまで子宮内造血幹細胞移植は臨床において有効ではなかったが、マウスモデルにおいて母と異系のドナー細胞に対しては母マウス自身に抗体が産生されることにより、仔マウスでのドナー細胞の生着阻害の原因になると報告されたことから、母もしくは母と同系由来の幹細胞であれば良好に生着するという仮説のもと、その生着状況と治療効果を疾患マウスで検証した。具体的には、体外受精および胚移植によってホモのⅦ型ムコ多糖症マウスを妊娠した仮親に対して、母体にとっては同系であるが胎仔には異系である造血幹細胞を妊娠14.5日目に経静脈投与した。ムコ多糖症マウスでは初めて生後に永続的な生着が確認され、さらに骨格改善・寿命延長・生殖能力の回復など顕著な治療効果が確認された。遺伝性疾患のなかには胎児期から病状が不可逆的に進行するものがある。羊水などから胎児由来の細胞を得て、遺伝子修復・分化誘導・安全性確認などを経ると治療時期を逸するのに対して母由来の細胞であれば、①短期間で移植可能であり、②上記の免疫学的機序により免疫抑制剤なく生着しやすい、③胎児では細胞数が比較的少なくてよい、④癌化しない、などの利点がある。特に造血幹細胞移植においては同じドナー由来の細胞や臓器が生後に再移植可能であり、脳血管関門を通過するなど脳を含む局所で様々な細胞に分化して治療効果をもたらすことは特筆すべき特徴である。母由来の幹細胞移植の可能性を示し、特に胎児期の造血幹細胞移植がもたらす画期的な治療効果を報告した。大動物での検討および臨床応用が期待される。