2014 Fiscal Year Research-status Report
腫瘍内低酸素がん細胞の動的平衡の時空間解析と放射線分割療法最適化への展開
| Project/Area Number |
26670558
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
原田 浩 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80362531)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉村 通央 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40597936)
小林 稔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40644894)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | がん / 放射線治療抵抗性 / 低酸素 / HIF-1 / 細胞動態 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
先行研究を通して我々は「放射線治療後のがんの再発を防ぐためには、腫瘍内低酸素領域を構成するがん細胞が入れ替わるタイムスケールを明らかにし、その情報をもとにして放射線分割照射の間隔を最適化する必要があること」を報告してきた。そこで平成26~27年度の二年間に亘る本研究では、移植腫瘍と比較してヒトの臨床病態に近い自然発症がんモデルの中で、当該動的平衡のタイムスケールを明らかにすることを目的としている。平成26年度は当初の計画に従って、HIF-1 依存的にCre-ERT2 を発現する人工遺伝子を構築した。そしてHIF-1 が活性化した細胞に光標識を導入できる遺伝子改変マウスHIF-Cre を樹立するために、トランスジーンの調整、採卵、DNA のインジェクション、移植、ファウンダーマウスの作成、キメラマウスの作成、そしてHIF-Cre マウスのF1 世代の獲得まで、一連の実験を実施した。本モデルマウスは、固形腫瘍内低酸素がん細胞の動態を時間空間的に解析するツールとして有用であり、次年度以降のインビボ実験で当初の目的を達成できる見込みが付いたといえる。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HIF-1 が活性化した細胞に光標識を導入できる遺伝子改変マウスHIF-Cre の樹立に向け、トランスジーンの調整、採卵、DNA のインジェクション、移植、ファウンダーマウスの作成、キメラマウスの作成、そしてHIF-Cre マウスのF1 世代の獲得まで、当初の計画に沿って一連の実験を終了した。概ね順調に進展していると自己評価した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
平成26 年度に得た“HIF-Cre マウス”と“自然発がんモデルマウス（例えばKRAS G12V tg マウス）”とを交配する。そして、in vivo 光イメージング実験や、免疫組織化学染色法を駆使して、HIF-1 が活性化した低酸素がん細胞が、どの様なタイムコースで悪性固形腫瘍内を移動するのか、時間空間的に解析する。また、腫瘍の増殖過程のみならず、放射線照射後の低酸素がん細胞のダイナミクスも解析する。低酸素がん細胞の変遷を定量する目的にはCAGp-floxed STOP-luc マウスを、一方、低酸素がん細胞の局在変化をミクロレベルで捉えるためには、CAGp-floxed STOP-DsRed2 マウスやCAGp-floxed STOP-EGFP マウスを適宜使い分ける。得られた時間情報を放射線の分割照射法に適応して、担がんマウスを対象にするインビボ実験によって治療効果を比較・検討する。
|
| Causes of Carryover |
年度末に入手出来る予定であった海外製研究試薬の輸入に時間が掛かり、年度内に入手できなかったため。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の初めに研究試薬を輸入して、研究を実施する。
|
-
[Journal Article] Aberrant IDH3alpha expression promotes malignant tumor growth by inducing HIF-1-mediated metabolic reprogramming and angiogenesis.2015
Author(s)
Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T, Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, *Harada H.
-
Journal Title
Oncogene
Volume: 34
Pages: 4758-4766
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
-
-
-
[Journal Article] UCHL1 provides diagnostic and antimetastatic strategies due to its deubiquitinating effect on HIF-1α.2015
Author(s)
Goto Y, Zeng L, Yeom CJ, Zhu Y, Morinibu A, Shinomiya K, Kobayashi M, Hirota K, Itasaka S, Yoshimura m, Tanimoto K, Torii M, Sowa T, Menju T, Sonobe M, Kakeya H, Toi M, Date H, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 6
Pages: 6153
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Near-infraredfluorescence imaging of cancer mediated by tumor hypoxia and HIF1α/OATPs signaling axis.2014
Author(s)
Wu JB, Shao C, Li X, Shi C, Li Q, Hu P, Chen YT, Dou X, Sahu D, Li W, Harada H, Zhang Y, Wang R, Zhau HE, Chung LW.
-
Journal Title
Biomaterials
Volume: 35
Pages: 8175-8185
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
