2015 Fiscal Year Research-status Report

小胞体ストレス誘導による転移・再発乳癌に対する革新的治療法の開発

Research Project

Project/Area Number	26670589
Research Institution	Tokyo Medical University
Principal Investigator	小松誠一郎東京医科大学, 医学部, 兼任助教 (40408208)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	宮澤啓介東京医科大学, 医学部, 教授 (50209897)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords	オートファジー / 乳癌 / 小胞体ストレス / アグリゾーム / プロテアソーム / アポトーシス / リソソーム / 微小管
Outline of Annual Research Achievements	昨年までに筆者らは、細胞内のタンパク質分解機構であるユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系に加えてHDAC6阻害剤を用いてアグリソーム形成を同時に阻害することで小胞体（ER）ストレス負荷を介したアポトーシスが効率的に誘導されることを確認した。この結果を踏まえて、さらに筆者らはアグリソーム形成における微小管輸送の役割に着目した。転移性乳癌細胞（MDA-MB-231, MDA-MB-468）に対しプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ（BZ）を添加培養すると、核近傍（microtubule organization center)にアグリソームが誘導されることが確認された。ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤であるvinorelbine (VNR)は実臨床で転移再発乳癌患者に対して使用されている薬剤であり、微小管重合抑制作用を有する。BZとVNRを同時添加することでBZにより誘導されたアグリソーム形成が効率的に抑制された。また、これと連動してERストレスを介したアポトーシス誘導が増強した。さらに、BZとVNRとの併用に加えてオートファジー阻害活性を有するマクロライド系抗生物質アジスロマイシン（AZM）を添加することでさらなる殺細胞効果の増強が認められた。以上の結果から、不良タンパク質(unfolded protein)の処理過程において、ユビキチン・プロテアソーム系、オートファジー・リソソーム系の二大タンパク質分解機構に加えてアグリソーム形成の三者間での巧妙な細胞内ネットワークの存在が示唆され、これを効率的かつ計画的に遮断することでERストレス負荷を介した新規転移性乳癌治療法の構築が期待される。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason ユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系の阻害に加え、アグリソーム形成を抑制することでERストレス負荷が著しく増大し、乳癌細胞の効率的なアポトーシス誘導を確認した。
Strategy for Future Research Activity	乳癌培養細胞を用いたin vitroの結果について、in vivoでの再現性を担癌マウスを用いた動物実験で検証する予定である。
Causes of Carryover	少額の端数分を繰り越したため
Expenditure Plan for Carryover Budget	平成28年度分と合算して使用