2015 Fiscal Year Annual Research Report
NAFLDでの肝切除後肝再生障害における中枢神経性肝臓機能調節の有用性の解明
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26670599
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 外科 / 肝切除 / 脂肪肝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に伴う肝再生障害は、肝切除術後の肝不全の発症と密接に関与している。線維化を伴わない単純性脂肪肝においても、肝再生障害が発症しうるという事実は、高脂肪食負荷マウスでの70％肝切除モデルを用いた検討から代表者らも確認しており、実際の臨床の場において広く認識されている。このようなNAFLDにおける肝再生障害の危険性が知られる一方で、その病因および治療法については、十分に解明されていない。
代表者は、中枢神経作用による肝臓機能調節の解明に取り組んできた。その過程で、インスリンなどのホルモンやヒスチジンなどの食事因子が、中枢神経に作用し、迷走神経・クッパー細胞を介して、肝臓IL-6/STAT3シグナルを活性化し、肝糖産生を抑制することを見出している。一方で、転写因子STAT3は、抗アポトーシスおよび細胞増殖関連遺伝子の発現誘導を介し、肝再生のマスターレギュレーターとして重要な働きを担っている。代表者らも、本課題の予備検討において、アデノウィルスベクターによる肝臓STAT3の過剰発現により、マウスでの肝臓重量が1.2倍に増加することを見出している。これらの知見は、肝臓STAT3の活性化、さらに、肝臓STAT3を活性化する中枢神経作用が、NAFLDにおける肝再生障害に対する新規な治療標的である可能性を示唆している。
本年度には、中枢神経作用による肝臓機能制御、すなわち、中枢神経から迷走神経・クッパー細胞を介した肝IL-6/STAT3活性化のメカニズムの解明を行い、中枢神経性肝臓機能制御の破たんがNAFLDにおける肝再生障害と相関する可能性を見出した。
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[Journal Article] Central Insulin Action Activates Kupffer Cells by Suppressing Hepatic Vagal Activation via the Nicotinic Alpha 7 Acetylcholine Receptor.2016
Author(s)
Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 14
Pages: 2362-74
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Hepatocyte β-Klotho regulates lipid homeostasis but not body weight in mice.2016
Author(s)
Kobayashi K, Tanaka T, Okada S, Morimoto Y, Matsumura S, Manio MC, Inoue K, Kimura K, Yagi T, Saito Y, Fushiki T, Inoue H, Matsumoto M, Nabeshima Y.
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Journal Title
FASEB J.
Volume: 30
Pages: 849-62
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Paternal allelic mutation at the Kcnq1 locus reduces pancreatic β-cell mass by epigenetic modification of Cdkn1c.2015
Author(s)
Asahara S, Etoh H, Inoue H, Teruyama K, Shibutani Y, Ihara Y, Kawada Y, Bartolome A, Hashimoto N, Matsuda T, Koyanagi-Kimura M, Kanno A, Hirota Y, Hosooka T, Nagashima K, Nishimura W, Inoue H, Matsumoto M, Higgins MJ, Yasuda K, Inagaki N, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 112
Pages: 8332-7
DOI
Peer Reviewed
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