大動脈解離病態解明への挑戦：ストレス防御の分子機構とその破綻

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670621
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 教授 (60322244)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金山 朱里 昭和大学, 医学部, 講師 (10338535) ; 田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 大動脈解離 / 機械的ストレス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、大動脈解離は大動脈に機械的ストレスおよび液性因子によるストレスが加わった際の応答機構の破綻であるとの仮説を検証している。具体的には、ストレスセンサー分子としてMRTF-Aの機能を中心に解析を進めている。MRTF-Aは種々のストレスを感知して細胞核内に移行し、遺伝子発現を制御することでストレス応答を制御する転写制御因子である。
初年度にはアンジオテンシンIIを持続投与によるストレスで大動脈解離を発症するモデルを確立し、発症までの時間経過を詳細に解析した。その結果、アンジオテンシンII投与3日目で大動脈内膜の破綻と中膜の血腫を認め、7日目には中膜破綻の拡大、14日目までに大動脈破裂を含む重症解離を発症することを明らかにした。このモデルの時間経過でMRTF-Aの発現、核内移行、MRTF-Aの標的遺伝子の発現を検討したところ、アンジオテンシンII投与1日目から3日目にかけてMRTF-Aの核内局在が亢進し、これと並行してMRTF-A標的遺伝子であるCCN1、CCN2、TNCの発現が亢進することを見出した。これらの標的遺伝子の発現はMRTF-A阻害薬CCG-203971で抑制された。
大動脈解離におけるMRTF-Aの役割を検討するために、MRTF-Aノックアウトマウスと野生型マウスを比較した。MRTF-Aノックアウトマウスでは内膜の破綻、中膜の血腫形成ともに野生型マウスより有意に少なく、MRTF-Aが解離促進的に働くことが示された。MRTF-Aノックアウトの発生学的な関与を除外するために、野生型マウスにおいてCCG-203971の効果を検討した。アンジオテンシンII投与前日からCCG-203971投与を開始したところ、大動脈解離の発症は有意に抑制された。
以上の知見から、MRTF-AはアンジオテンシンIIによるストレス応答に直接関与し解離促進的に働くことが示された。

Research Products

• [Journal Article] Taking Control of the Time Bomb in Abdominal Aortic Aneurysm (2016)
  • Author(s): Aoki, H.
  • Journal Title: Circ J Volume: 80 Pages: 314-5
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1350
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 大動脈瘤の分子病態機序 (2015)
  • Author(s): 青木浩樹
  • Journal Title: 循環器専門医 Volume: 23 Pages: 3-7
• [Journal Article] Inhibitory effect of statins on inflammation-related pathways in human abdominal aortic aneurysm tissue (2015)
  • Author(s): Yoshimura, K. Nagasawa, A. Kudo, J. Onoda, M. Morikage, N. Furutani, A. Aoki, H. Hamano, K.
  • Journal Title: International journal of molecular sciences Volume: 16 Pages: 11213-28
  • DOI: 10.3390/ijms160511213
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inflammasome Activation by Mitochondrial Oxidative Stress in Macrophages Leads to the Development of Angiotensin II-Induced Aortic Aneurysm (2015)
  • Author(s): Usui, F. Shirasuna, K. Kimura, H. Tatsumi, K. Kawashima, A. Karasawa, T. Yoshimura, K. Aoki, H. Tsutsui, H. Noda, T. Sagara, J. Taniguchi, S. Takahashi, M.
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol Volume: 35 Pages: 127-36
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303763
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Granulocyte macrophage colony-stimulating factor is required for aortic dissection/intramural haematoma (2015)
  • Author(s): Son, B. K. Sawaki, D. Tomida, S. Fujita, D. Aizawa, K. Aoki, H. Akishita, M. Manabe, I. Komuro, I. Friedman, S. L. Nagai, R. Suzuki, T.
  • Journal Title: Nature communications Volume: 6 Pages: 6994
  • DOI: 10.1038/ncomms7994
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fountain of Youth in the Aorta (2015)
  • Author(s): Aoki, H.
  • Journal Title: Circ J Volume: 79 Pages: 1439-40
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0563
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Stat3 in vascular smooth muscle cells protects aorta from dissection by reinforcing aortic wall (2015)
  • Author(s): Saki Hirakata, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: American Heart Association 2015 Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Orlando, FL, USA
  • Year and Date: 2015-11-12 – 2015-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Role of Macrophage STAT3 Signaling in Pathogenesis of Aortic Dissection (2015)
  • Author(s): Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: American Heart Association 2015 Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Orlando, FL, USA
  • Year and Date: 2015-11-12 – 2015-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Excessive NaCl Intake aggravates Aortic Dissection through IL- 17 Pathway (2015)
  • Author(s): Norifumi Nishida, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Makiko Hayashi, Sohei Ito, Hideo Yasukawa, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: American Heart Association 2015 Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Orlando, FL, USA
  • Year and Date: 2015-11-12 – 2015-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Excessive sodium intake worsens aortic dissection via IL-17 pathway (2015)
  • Author(s): N. Nishida, H. Aoki, S. Ohno, M. Nishihara, A. Furusho, S. Hirakata, M. Hayashi, S. Ito, H. Yasukawa, Y. Fukumoto
  • Organizer: European Society for Cardiology Congress 2015
  • Place of Presentation: London, UK
  • Year and Date: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of macrophage STAT3 signaling in pathogenesis of aortic dissection (2015)
  • Author(s): S. Ohno, H. Aoki, M. Nishihara, A. Furusho, S. Hirakata, N. Nishida, S. Ito, M. Hayashi, H. Tanaka, Y. Fukumoto
  • Organizer: European Society for Cardiology Congress 2015
  • Place of Presentation: London, UK
  • Year and Date: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] STAT3 in vascular smooth muscle cells protects aorta from dissection (2015)
  • Author(s): S. Hirakata, H. Aoki, M. Nishihara, S. Ohno, A. Furusho, N. Nishida, S. Ito, M. Hayashi, H. Tanaka, Y. Fukumoto
  • Organizer: European Society for Cardiology Congress 2015
  • Place of Presentation: London, UK
  • Year and Date: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Two faces of Janus (or STAT) in aortic dissection (2015)
  • Author(s): Hiroki Aoki
  • Organizer: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
  • Invited
• [Presentation] 大動脈解離における炎症応答 (2015)
  • Author(s): 青木浩樹
  • Organizer: 第15回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2015-05-29 – 2015-05-30
  • Invited
• [Presentation] B cells and Immunoglobulin Promote the Development of Abdominal Aortic Aneurysm (2015)
  • Author(s): Aya Furusho, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: 第79回日本循環器学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] Excessive Sodium Intake Exacerbates Aortic Dissection through IL-17 Pathway (2015)
  • Author(s): Norifumi Nishida, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Makiko Hayashi, Souhei Ito, Hideo Yasukawa, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: 第79回日本循環器学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] Protective Role of STAT3 in Vascular Smooth Muscle Cells During the Development of Aortic Dissection (2015)
  • Author(s): Saki Hirakata, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: 第79回日本循環器学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] Molecular Pathogenesis of Aortic Dissection: Macrophage-mediated Changes in Smooth Muscle-specific Gene Expression (2015)
  • Author(s): Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: 第79回日本循環器学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26