骨吸収抑制・骨形成促進バイファンクショナル高分子医薬の創製

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26670656
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 本間 雅 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60401072)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 骨代謝 / シグナル伝達 / ナノ材料

Outline of Annual Research Achievements

申請者らのこれまでの検討から、骨芽細胞表面に発現しているRANKLは、成熟破骨細胞から分泌されるRANK含有エクソソーム小胞と結合して刺激を受容し、骨芽細胞内にシグナルを発生して骨形成を促進することが見出され、カップリングを構成する分子機構の1つであると考えられる。また、RANKL骨芽細胞内シグナル発生においては、エクソソームによるRANKLの架橋が起点となっていることも明らかとなっている。本研究ではこれらの背景に基づき、RANKエクソソームの性質をミミックし、骨芽細胞表面においてRANKLを架橋し、骨形成を促進すると同時に、破骨前駆細胞上のRANKとの結合を阻害して破骨細胞の形成を抑制する、バイファンクショナルな高分子の創製を目指す。初年度である平成２６年度は、ナノ粒子のコア構造の合成を進めると共に、ランダムペプチドを提示するファージディスプレイ・ライブラリを用い、RANKL細胞外ドメインに選択的に結合するペプチドリガンドの取得を試みた。幾つかの候補ペプチドは取得できたものの、過去に報告されているペプチドのアフィニティを超えるものではなかったため、今後はペプチドリガンドの探索を継続すると共に、既知のW9あるいはOP3-4ペプチドもペプチドリガンドとして用いていく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ナノ粒子の核となるPEG修飾デンドロンの合成は完了した

Strategy for Future Research Activity

平成27年度は、最適なペプチドリガンド取得を目指したファージライブラリのスクリーニング継続すると共に、RANKLに結合することが既に知られている、W9およびOP3-4ペプチドをリガンドとして用いて、高分子コアに多数のペプチドを担持させたナノ粒子の作成と評価を実施する

Causes of Carryover

初年度に実施したライブラリー探索では、最適なペプチドリガンドが見いだせなかったため、合成ペプチドの購入を行わなかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度っは、ペプチドリガンドの探索を継続すると共に、既知のペプチドリガンドであるW9およびOP3-4を代替として用いる予定であり、これらのペプチドの購入に必要となる。