TRPV4-SOX9を標的とした新規骨・軟骨治療薬開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670660
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 石黒 直樹 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20212871)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鬼頭 浩史 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40291174) ; 小嶋 俊久 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70378032) ; 三島 健一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (40646519)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: TRPV4 / SOX9 / 機械的刺激

Outline of Annual Research Achievements

TRPV4ｍRNA発現量増加の検討：TRPV4プロモーターにルシフェラーゼ遺伝子を組み込んだベクターを作成し、ATDC5細胞にTransfectionした。このATDC5細胞でTRPV4mRNA発現上昇によるSOX9蛋白の恒常的産生量上昇を来す物質を求めて対象化合物を拡げてスクリーニングを行った。結果において大きくばらつきが見られた。SOX9ｍRNA上昇を起こす物質は同時に観察され、結果から類推すると、TRPV4を介さないSOX9ｍRNA上昇が見られる可能性が示唆された。スクリーニング系の信頼度に問題があり、物質の確認には至らなかった。方針を変更して、SOX9遺伝子発現量を上昇させる物質を標的として、研究を行った。内軟骨性骨化を再現可能なATDC5細胞を用いて、各細胞分化の段階でのSOX9上昇に対する薬剤効果を検討する実験系を用いた。前年度に認めた化合物について作用点の解析を進めた。この化合物の物質特許を調べて、既知の作用では無いことを確認した。そこで本化合物を利用して軟骨細胞に作用させる実験系を構築し、各段階の物質の発現を確認した。本化合物は内軟骨性骨化の過程を刺激する作用を持ち、最終的には軟骨細胞は肥大軟骨化することを確認した。この物質は軟骨形質の維持には向かないことが明白となり、これ以上の研究を断念した。機械的刺激によるTRPV4活性化を介したSOX9ｍRNA上昇の検討を再開し、論文化に目途を付けた。

Research Products

• [Journal Article] Tranilast stimulates endochondral ossification by upregulating SOX9 and RUNX2 promoters. (2016)
  • Author(s): Hasegawa S, Kitoh H, Ohkawara B, Mishima K, Matsushita M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 470(2) Pages: 356-61
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.044.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictive factors for achieving low disease activity at 52?weeks after switching from tumor necrosis factor inhibitors to abatacept: results from a multicenter observational cohort study of Japanese patients. (2016)
  • Author(s): Kojima T, Takahashi N, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Kato T, Watanabe T, Hayashi M, Shioura T, Kanayama Y, Funahashi K, Asai S, Yoshioka Y, Terabe K, Takemoto T, Asai N, Ishiguro N
  • Journal Title: Clinical Rheumatology Volume: 35(1) Pages: 219-225
  • DOI: 10.1007/s10067-015-3135-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disease activity early in treatment as a predictor of future low disease activity in RA patients treated with iguratimod. (2016)
  • Author(s): Yoshioka Y, Takahashi N, Kaneko A, Hirano Y, Kanayama Y, Kanda H, Takagi H, Ito T, Kato T, Saito K, Funahashi K, Asai S, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Ishiguro N, Kojima T
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 26(2) Pages: 169-174
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1069475.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Factors secreted from dental pulp stem cells show multifaceted benefits for treating experimental rheumatoid arthritis. (2016)
  • Author(s): Ishikawa J, Takahashi N, Matsumoto T, Yoshioka Y, Yamamoto N, Nishikawa M, Hibi H, Ishigro N, Ueda M, Furukawa K, Yamamoto A.
  • Journal Title: Bone. Volume: 83 Pages: 210-219
  • DOI: 10.1016/j.bone.2015.11.012.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prediction of Clinically Significant Leg-Length Discrepancy in Congenital Disorders. (2015)
  • Author(s): Mishima K, Kitoh H, Kadono I, Matsushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Kitamura A, Nishida Y, Ishiguro N
  • Journal Title: Orthopedics Volume: 38(10) Pages: e919-24
  • DOI: 10.3928/01477447-20151002-60.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lansoprazole Upregulates Polyubiquitination of the TNF Receptor-Associated Factor 6 and Facilitates Runx2-mediated Osteoblastogenesis. (2015)
  • Author(s): Mishima K, Kitoh H, Ohkawara B, Okuno T, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.
  • Journal Title: EBioMedicine. Volume: 2(12) Pages: 2046-61
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.11.024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Longterm efficacy and safety of abatacept in patients with rheumatoid arthritis treated in routine clinical practice: effect of concomitant methotrexate after 24 weeks. (2015)
  • Author(s): Takahashi N, Kojima T, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Kato T, Watanabe T, Hayashi M, Kanayama Y, Funahashi K, Asai S, Yoshioka Y, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Ishiguro N
  • Journal Title: J Rheumatol. Volume: 42(5) Pages: 786-93
  • DOI: 10.3899/jrheum.141288.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concomitant methotrexate and tacrolimus augment the clinical response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis with a prior history of biological DMARD use. (2015)
  • Author(s): Takahashi N, Fujibayashi T, Kida D, Hirano Y, Kato T, Kato D, Saito K, Kaneko A, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Watanabe T, Hayashi M, Kanayama Y, Funahashi K, Hanabayashi M, Hirabara S, Asai S, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Yoshioka Y, Ishiguro N, Kojima T
  • Journal Title: Rheumatol Int. Volume: 35(10) Pages: 1707-16
  • DOI: 10.1007/s00296-015-3283-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of Concomitant Methotrexate on Large Joint Replacement in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Tumor Necrosis Factor Inhibitors: A Multicenter Retrospective Cohort Study in Japan. (2015)
  • Author(s): Asai S, Kojima T, Oguchi T, Kaneko A, Hirano Y, Yabe Y, Kanayama Y, Takahashi N, Funahashi K, Hanabayashi M, Hirabara S, Yoshioka Y, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Ishiguro N
  • Journal Title: Arthritis Care Res (Hoboken). Volume: 67(10) Pages: 1363-70
  • DOI: 10.1002/acr.22596.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Use of a 12-week observational period for predicting low disease activity at 52 weeks in RA patients treated with abatacept: a retrospective observational study based on data from a Japanese multicentre registry study. (2015)
  • Author(s): Takahashi N, Kojima T, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Kato T, Fukaya N, Hayashi M, Tsuboi S, Kanayama Y, Funahashi K, Hanabayashi M, Hirabara S, Asai S, Yoshioka Y, Ishiguro N
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford) Volume: 54(5) Pages: 854－859
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu418.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concomitant Methotrexate Protects Against Total Knee Arthroplasty in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Tumor Necrosis Factor Inhibitors. (2015)
  • Author(s): Asai S, Takahashi N, Funahashi K, Yoshioka Y, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Ishiguro N, Kojima T.
  • Journal Title: J Rheumatol. Volume: 42(12) Pages: 2255-60
  • DOI: 10.3899/jrheum.150410.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The Mechanical Stress Loading Can Induce The Fragmetation Of Cd44 by increased ADAM-10 expression In A Chondrocyte Cell Line. (2016)
  • Author(s): Kobayakawa T, Takahashi N, Kojima T, Ishiguro N
  • Organizer: Orthopaedic Research Society
  • Place of Presentation: オーランド,アメリカ
  • Year and Date: 2016-03-05 – 2016-03-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ADAM10 inhibitor suppresses chondrogenic dedifferentiation in bovine primary chondrocyte cells. (2016)
  • Author(s): Sobue Y, Kojima T, Takahashi N, Ishiguro N
  • Organizer: Orthopaedic Research Society
  • Place of Presentation: オーランド,アメリカ
  • Year and Date: 2016-03-05 – 2016-03-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lansoprazole regulates osteoclast formation and function. (2016)
  • Author(s): Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Ishiguro N
  • Organizer: Orthopaedic Research Society
  • Place of Presentation: オーランド,アメリカ
  • Year and Date: 2016-03-05 – 2016-03-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Radical Therapeutic Strategy For Foramen Magnum Stenosis And Spinal Canal Stenosis In Achondroplasia. (2016)
  • Author(s): Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Sugiura H, Hasegawa S, Ishiguro N, Ohno K
  • Organizer: Orthopaedic Research Society
  • Place of Presentation: オーランド,アメリカ
  • Year and Date: 2016-03-05 – 2016-03-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 関節リウマチの手術療法Update (2015)
  • Author(s): 石黒直樹
  • Organizer: 第30回日本臨床リウマチ学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-11-21 – 2015-11-22
  • Invited
• [Presentation] Predictive Factors for Achieving Low Disease Activity at 52 Weeks after Switching from Tumor Necrosis Factor Inhibitors to Abatacept: Results from a Multicenter Observational Cohort Study of Japanese Patients. (2015)
  • Author(s): Kojima T, Takahashi N, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Kato T, Watanabe T, Hayashi M, Shioura T, Kanayama Y, Funahashi K, Asai S, Yoshioka Y, Terabe K, Takemoto T, Asai N, Ishiguro N
  • Organizer: American College of Rheumatology
  • Place of Presentation: サンフランシスコ,アメリカ
  • Year and Date: 2015-11-06 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Relationship between index of activity speed (Time Up and Go test) and patient-reported outcome in patients with long-standing rheumatoid arthritis : multicenter prospective cohort study for evaluation of joint surgery on physical function (2015)
  • Author(s): Kojima T, Ishikawa H, Nishida K, Hashimoto J, Miyahara H, Tanaka S, Haga N, Niki Y, Kojima M, Ishiguro N
  • Organizer: American College of Rheumatology
  • Place of Presentation: サンフランシスコ,アメリカ
  • Year and Date: 2015-11-06 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 軟骨細胞におけるSOX9発現を促進させる既存薬の検索 (2015)
  • Author(s): 長谷川幸,鬼頭浩史,三島健一,松下雅樹,杉浦洋,北村暁子,西田佳弘,石黒直樹,大野欽司
  • Organizer: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場、ＡＮＡクラウンプラザホテル富山、富山市民プラザ（富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [Presentation] Meclozineは軟骨無形成症における大後頭孔および脊柱管狭窄を改善しうる (2015)
  • Author(s): 松下雅樹,鬼頭浩史,三島健一,杉浦洋,長谷川幸,北村暁子,西田佳弘,石黒直樹,大野欽司
  • Organizer: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場、ＡＮＡクラウンプラザホテル富山、富山市民プラザ（富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [Presentation] 骨芽細胞におけるFGF23の発現を抑制する既存薬の検索 (2015)
  • Author(s): 杉浦洋,鬼頭浩史,三島健一,松下雅樹,長谷川幸,北村暁子,大河原美静,西田佳弘,石黒直樹,大野欽司
  • Organizer: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場、ＡＮＡクラウンプラザホテル富山、富山市民プラザ（富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [Presentation] 軟骨無形成症における根本的治療薬の開発 (2015)
  • Author(s): 松下雅樹,鬼頭浩史,三島健一,杉浦洋,長谷川幸,北村暁子,西田佳弘,石黒直樹,大野欽司
  • Organizer: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場、ＡＮＡクラウンプラザホテル富山、富山市民プラザ（富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [Presentation] 先天性股関節脱臼（ＤＤＨ）に対するリューメンビューゲル（ＲＢ）法の治療成績不良因子の検討 (2015)
  • Author(s): 三島健一,鬼頭浩史,松下雅樹,門野泉,杉浦洋,長谷川幸,北村暁子,西田佳弘,石黒直樹
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 骨系統疾患の診断と治療－わが国の現状と展望－ (2015)
  • Author(s): 鬼頭浩史,三島健一,松下雅樹,杉浦洋,長谷川幸,北村暁子,石黒直樹
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] ランソプラゾールによる骨形成促進効果の解析 (2015)
  • Author(s): 三島健一,鬼頭浩史,杉浦洋,松下雅樹,長谷川幸,北村暁子,門野泉,西田佳弘,石黒直樹
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 発育性股関節形成不全に対するSalter骨盤骨切り術の成績不良因子：対側股関節の潜在性形成不全は成績に影響するか (2015)
  • Author(s): 鬼頭浩史,岩田浩志,大石央代,松村明日香,服部義,石黒直樹
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 当科における鏡視下Bankart修復術の術後成績と影響を与える因子の統計学的検討 (2015)
  • Author(s): 酒井忠博，平岩秀樹，濱田恭，小田智之，高松晃，宮本健太郎，岸本烈純，土谷早穂，石黒直樹
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 【抗リウマチ薬市販後調査の報告】 「イグラチモド」 (2015)
  • Author(s): 石黒直樹
  • Organizer: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-23 – 2015-04-25
  • Invited
• [Presentation] 関節リウマチ治療のピットフォール (2015)
  • Author(s): 石黒直樹
  • Organizer: 第124回中部日本整形外科災害外科学会
  • Place of Presentation: ホテル日航金沢（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-04-10 – 2015-04-11
  • Invited