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2015 Fiscal Year Annual Research Report

自然免疫を担う病原体センサー蛋白質の構造基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 26711002
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

大戸 梅治  東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (90451856)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords自然免疫 / 構造生物学 / X線結晶構造解析 / Toll様受容体
Outline of Annual Research Achievements

自然免疫は微生物の感染に対する生体の初期防御反応である。微生物の構成成分はToll-like receptors (TLRs),NOD-like receptors (NLRs),RIG-I-like receptors (RLRs)などの病原体センサーである受容体によって認識され様々な免疫応答を引き起こす。これら受容体は,様々な病気の治療薬のターゲットとして注目されている。本申請課題では,病原体センサーによるリガンド認識機構やシグナル伝達機構を主にX線結晶構造解析により明らかにすることを目的として,主に以下の2つのグループに焦点を当てて研究を進める。
1.Toll-like receptor (TLRs) (エンドトキシンショック,抗ウイルス薬,ワクチン)
2.NOD-like receptor (NLRs) (クローン病,アレルギー)
本年度は、1に関してはTLR7の結晶構造決定に成功した。TLR7と合成リガンド複合体の構造、TLR7と一本鎖RNAの複合体の結晶構造から、TLR7のリガンド認識機構と活性化機構が明らかになった。2に関しては、NOD2受容体の不活性化型構造の結晶構造解析に成功した。これにより、NOD2の不活性化を維持するためのドメイン間の相互作用や、疾患変異との関連を明らかにすることができた。引き続き活性化状態を再構成する条件を検討し、活性化状態の構造解析に取り組む予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TLR7およびNOD2の構造解析に成功した。

Strategy for Future Research Activity

引き続きTLR7と各種リガンドとの複合体の構造解析、NLRの活性化型の構造解析に取り組む。

  • Research Products

    (15 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] ミネソタ大学/カンザス大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      ミネソタ大学/カンザス大学
  • [Journal Article] Identification of a Human Toll-Like Receptor (TLR) 8-Specific Agonist and a Functional Pan-TLR Inhibitor in 2-Aminoimidazoles.2016

    • Author(s)
      Beesu, M., Caruso, G., Salyer, A. C., Shukla, N. M., Khetani, K. K., Smith, L. J., Fox, L. M., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., & David, S. A.
    • Journal Title

      J. Med. Chem.

      Volume: 59 Pages: 3311-3330

    • DOI

      doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00023.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Autoinhibition and relief mechanism by the proteolytic processing of Toll-like receptor 8.2016

    • Author(s)
      Tanji, H., Ohto, U., Motoi, Y., Shibata, T., Miyake, K., & Shimizu, T.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. U S A

      Volume: 113 Pages: 3012-3017

    • DOI

      doi: 10.1073/pnas.1516000113

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Eritoran inhibits S100A8-mediated TLR4/MD-2 activation and tumor growth by changing the immune microenvironment.2016

    • Author(s)
      Deguchi, A., Tomita, T., Ohto, U., Takemura, K., Kitao, A., Akashi-Takamura, S., Miyake, K., & Maru Y.
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 35 Pages: 1445-1456

    • DOI

      doi: 10.1038/onc.2015.211. Epub 2015 Jul 13.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Structure-based Design of Human TLR8-specific Agonists with Augmented Potency and Adjuvanticity.2015

    • Author(s)
      Beesu, M., Caruso, G., Salyer, A., Khetani, K., Sil, D., Weerasinghe, M., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., & David, S. A.
    • Journal Title

      J. Med. Chem.

      Volume: 58 Pages: 7833-7849

    • DOI

      doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01087.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The Imidazoquinoline Toll-Like Receptor-7/8 Agonist Hybrid-2 Potently Induces Cytokine Production by Human Newborn and Adult Leukocytes.2015

    • Author(s)
      Ganapathi, L., Van Haren, S., Dowling, D. J., Bergelson, I., Shukla, N. M., Malladi, S. S., Balakrishna, R., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., David, S. A., & Levy, O.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 10 Pages: 0134640

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0134640

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Structure of human Roquin-2 and its complex with constitutive-decay element RNA.2015

    • Author(s)
      Sakurai, S., Ohto, U., & Shimizu, T.
    • Journal Title

      Acta Crystallogr. Sect. F

      Volume: 71 Pages: 1048-1054

    • DOI

      doi: 10.1107/S2053230X15011887.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 核酸認識Toll様受容体によるリガンド認識とシグナル伝達の構造基盤2015

    • Author(s)
      大戸梅治、清水敏之
    • Organizer
      BMB2015 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(神戸)
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
    • Invited
  • [Presentation] mRNA分解に関与するタンパク質Roquin-2とRNA複合体のX線結晶構造解析2015

    • Author(s)
      櫻井駿也、大戸梅治、清水敏之
    • Organizer
      平成27年度日本結晶学会
    • Place of Presentation
      大阪府立大学(大阪)
    • Year and Date
      2015-10-17 – 2015-10-18
  • [Presentation] Structural studies of single-stranded RNA receptor TLR82015

    • Author(s)
      Hiromi Tanji, Umeharu Ohto, Takuma Shibaga, Kensuke Miyake, Toshiyuki Shimizu
    • Organizer
      Toll meeting 2015
    • Place of Presentation
      Marbella, Spain
    • Year and Date
      2015-09-30 – 2015-10-03
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Crystallographic analyses of Toll-like receptor 9 recognizing CpG DNA2015

    • Author(s)
      U. Ohto, T. Shibata, H. Tanji, H. Ishida, E. Krayukhina, S. Uchiyama, K. Miyake, and T. Shimizu
    • Organizer
      Toll meeting 2015
    • Place of Presentation
      Marbella, Spain
    • Year and Date
      2015-09-30 – 2015-10-03
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ligand recognition and signal transduction by Toll-like receptor2015

    • Author(s)
      Umeharu Ohto
    • Organizer
      第53回日本生物物理学会
    • Place of Presentation
      金沢大学(金沢)
    • Year and Date
      2015-09-13 – 2015-09-15
  • [Presentation] 自然免疫受容体NOD2の構造学的研究2015

    • Author(s)
      前川早貴子、大戸梅治、清水敏之
    • Organizer
      第15回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      あわぎんホール(徳島)
    • Year and Date
      2015-06-24 – 2015-06-26
  • [Presentation] 自然免疫系一本鎖RNA受容体TLR8の構造基盤2015

    • Author(s)
      丹治裕美、大戸梅治、柴田琢磨、田岡万悟、山内芳雄、礒邉俊明、三宅健介、清水敏之
    • Organizer
      第15回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      あわぎんホール(徳島)
    • Year and Date
      2015-06-24 – 2015-06-26
  • [Remarks] 研究室ホームページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kouzou/index.html

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Published: 2017-01-06   Modified: 2022-01-27  

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