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2016 Fiscal Year Annual Research Report

逆ドラッグデザイン法の確立とポリグルタミン病分子治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 26713030
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

武内 敏秀  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座講師 (70600120)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2018-03-31
Keywordsポリグルタミン病 / ドラッグデザイン
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ポリグルタミン(PolyQ)タンパク質に対する凝集阻害化合物の開発、および治療候補化合物を脳内に効率よくデリバリーするための汎用的手法の開発を行い、PolyQ病に対する治療法開発を目指す。この目的において、PolyQタンパク質に選択的結合活性、凝集阻害活性を有するペプチドQBP1のNMR立体構造解析による構造情報をもとにして、凝集阻害化合物の開発を行っている。実験に必要なQBP1ペプチドの15Nラベル体(15N-QBP1)、および様々な鎖長のPolyQ鎖をチオレドキシンタンパク質と融合させたモデルPolyQタンパク質(Thio-PolyQ)は、前年度までに確立した方法により調製した。これまでに、Thio-Q62が15N-QBP1とともに微細な凝集体を形成し、NMR測定が困難であることが示唆されていたため、凝集性のより低い短鎖PolyQタンパク質を複数調製して再度NMR測定を行ったが、同様にQBP1由来のシグナルが経時的に減弱して測定が困難であった。そこで、より凝集速度が遅い融合タンパク質として、具体的にはチオレドキシンではなく、GSTを用いて融合タンパク質を調製し、現在測定を行っている。また、平行して進めている、血液脳関門(BBB)透過性分子の開発に関しては、前年度までに見出された高いBBB透過性を示す分子について、動物モデルで高い脳内移行性が確認されたため、薬物の脳移行性キャリア分子として国内特許出願およびPCT出願を行うとともに、現在、マウスへの末梢投与後の体内動態および脳移行効率の測定を行っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

代表者の異動に伴う若干の時間のロスはあったものの、前年度までに構築した実験系を用いて順調に実験を遂行した。QBP1ベースの凝集阻害化合物の開発は、NMR測定に想定以上に時間を取られているものの、もう一方の脳内移行性キャリア分子の開発は予想以上に進行している。総合的に見て、概ね順調と考えている。

Strategy for Future Research Activity

研究期間が限られているため、まずは脳内移行性キャリア分子の開発を最優先課題として進めていく予定である。

Causes of Carryover

研究代表者の異動に伴って研究環境の構築に時間がかかり、当初計画していた動物モデルを用いた検討の開始時期が遅くなったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度において脳移行性キャリア分子の合成を行うための物品費、および動物モデルを用いた評価に要する試薬・消耗品購入、および技術補佐員の人件費に使用する。

  • Research Products

    (13 results)

All 2017 2016

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Use of Calmodulin EF-Hand Peptides as Ca2+-Switchable Recognition Tags.2017

    • Author(s)
      Oku A, Imanishi M, Noshiro D, Murayama T, Takeuchi T, Nakase I, Futaki S.
    • Journal Title

      Biopolymers

      Volume: 108 Pages: e22937

    • DOI

      10.1002/bip.22937

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Syndecan-4 Is a Receptor for Clathrin-Mediated Endocytosis of Arginine-Rich Cell-Penetrating Peptides.2016

    • Author(s)
      Kawaguchi Y, Takeuchi T, Kuwata K, Chiba J, Hatanaka Y, Nakase I, Futaki S.
    • Journal Title

      Bioconjugate Chem

      Volume: 27 Pages: 1119-1130

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.6b00082

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Relating Structure and Internalization for ROMP-Based Protein Mimics.2016

    • Author(s)
      Backlund CM, Takeuchi T, Futaki S, Tew GN.
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta

      Volume: 1858 Pages: 1443-1450

    • DOI

      10.1016/j.bbamem.2016.03.024

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Current Understanding of Direct Translocation of Arginine-Rich Cell-Penetrating Peptides and Its Internalization Mechanisms.2016

    • Author(s)
      Takeuchi T, Futaki S.
    • Journal Title

      Chem Pharm Bull

      Volume: 64 Pages: 1431-1437

    • DOI

      10.1248/cpb.c16-00505

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 細胞非自律的な細胞機能制御機構の解明2017

    • Author(s)
      ○武内敏秀
    • Organizer
      日本薬学会 第137年会 受賞講演
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-27
    • Invited
  • [Presentation] ペプチドタグを用いた膜タンパク質のヘテロ二量体形成制御2017

    • Author(s)
      飯野真丈、○武内敏秀、渡辺健介、坂井聖子、河野健一、中瀬生彦、二木史朗
    • Organizer
      日本薬学会 第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-27
  • [Presentation] Intercellular transmission of molecular chaperones via exosomes contributes to maintenance of organismal protein homeostasis2016

    • Author(s)
      ○Takeuchi T, Suzuki M, Fujikake N, Popiel HA, Kikuchi H, Sakai S, Futaki S, Wada K, Nagai Y.
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Asia Meeting
    • Place of Presentation
      上海(中国)
    • Year and Date
      2016-12-12 – 2016-12-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] エクソソームを介した細胞非自律的タンパク質恒常性維持機構2016

    • Author(s)
      ○武内敏秀、永井義隆
    • Organizer
      第14回神経科学研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-10-01
    • Invited
  • [Presentation] シャペロンのエクソソーム分泌による細胞非自律的プロテオスタシス調節機構2016

    • Author(s)
      ○武内敏秀、永井義隆
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2016-09-25 – 2016-09-27
    • Invited
  • [Presentation] Hsp70の機能欠損体が示す細胞非自律的な変性抑制効果2016

    • Author(s)
      ○武内敏秀、鈴木マリ、坂井聖子、二木史朗、和田圭司、永井義隆
    • Organizer
      第8回日本RNAi研究会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      2016-08-30 – 2016-09-02
  • [Presentation] Non-cell autonomous therapeutic effects on polyQ disease models by exosomal chaperone transmission2016

    • Author(s)
      ○Takeuchi T, Suzuki M, Fujikake N, Popiel HA, Kikuchi H, Futaki S, Wada K, Nagai Y.
    • Organizer
      第57回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-18 – 2016-05-21
  • [Book] パラダイムシフトをもたらすエクソソーム機能研究最前線2017

    • Author(s)
      武内敏秀、永井義隆
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      NTS出版
  • [Book] 月刊細胞The CELL2016

    • Author(s)
      武内敏秀, 永井義隆
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      ニューサイエンス社

URL: 

Published: 2018-01-16  

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