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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Development of molecular therapy for polyglutamine diseases by reverse structure-based drug design

Research Project

Project/Area Number 26713030
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

武内 敏秀  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (70600120)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2018-03-31
Keywordsポリグルタミン病 / 凝集阻害化合物 / 脳内移行性キャリア / 血液脳関門
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ポリグルタミンタンパク質に対する凝集阻害化合物の開発、および治療候補化合物を脳内に効率よくデリバリーするための汎用的手法の開発を行い、ポリグルタミン病に対する治療法開発を目指す。今年度は、前年度までに見出された血液脳関門透過性分子PTD-Aについて、さらなる検討を進めた。マウス心臓からPTD-Aをin situ brain perfusion法により灌流し、脳内移行性を評価したところ、脳実質中への高い移行が認められた。また、PTD-Aの脳内移行量は、PTD-Aの初期濃度に依存して増大し、今回検討した濃度域では脳内移行量の頭打ち(移行量の飽和)は見られなかった。このことから、PTD-Aは何らかのトランスポーターを介して脳内移行しているというよりは、むしろ別の機序により血液脳関門を通過しているものと考えられる。血液脳関門透過機序に関しては今後も引き続き検討していく予定である。一方、血管内皮細胞株を用いた検討から、今回使用した濃度域でのPTD-Aの細胞毒性はほとんど認められなかった。以上の検討から、本研究で見出されたPTD-Aは、マウスにおいて高い脳内移行性を有し、薬物の脳移行性キャリア分子としての応用が高く期待できるものと考えられる。現在、PTD-Aをマウスに末梢投与した後の全身分布や体内動態を検討している。また、脳内移行性に乏しい薬物とPTD-Aをコンジュゲートさせ、末梢投与により脳移行性改善が認められるかどうかについて検討を行っている。本研究課題に関連して、ポリグルタミン病に対する創薬についての総説を執筆しBrain Science誌に掲載された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2017

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Cytosolic antibody delivery by lipid-sensitive endosomolytic peptide.2017

    • Author(s)
      Akishiba M, Takeuchi T, Kawaguchi Y, Sakamoto K, Yu HH, Nakase I, Takatani-Nakase T, Madani F, Graslund A, Futaki S.
    • Journal Title

      Nature Chemistry

      Volume: 9 Pages: 751-761

    • DOI

      10.1038/nchem.2779

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Protein Misfolding and Aggregation as a Therapeutic Target for Polyglutamine Diseases.2017

    • Author(s)
      Takeuchi T, Nagai Y.
    • Journal Title

      Brain Science

      Volume: 7 Pages: E128

    • DOI

      10.3390/brainsci7100128

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Induction of exosome secretion and its proteomic changes in the polyglutamine disease models2017

    • Author(s)
      Toshihide Takeuchi, Masahiro Kanai, Kohji Ueda, Kazuaki Takafuji, Satoko Sakai, Yoshitaka Nagai
    • Organizer
      XXIII World Congress of Neurology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 細胞外小胞の分泌・伝播を介した生体内プロテオスタシス制御2017

    • Author(s)
      武内敏秀、永井義隆
    • Organizer
      ConBio2017
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] TDP-43の発現量を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその用途2017

    • Inventor(s)
      永井義隆、前田和宏、武内敏秀、祖父江元、石垣診祐、佐橋健太郎、他
    • Industrial Property Rights Holder
      永井義隆、前田和宏、武内敏秀、祖父江元、石垣診祐、佐橋健太郎、他
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2017-134890

URL: 

Published: 2018-12-17  

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