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2015 Fiscal Year Annual Research Report

転写調節因子CITED2による摂食依存的な肝臓の糖脂質代謝制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 26713033
Research InstitutionNational Center for Global Health and Medicine

Principal Investigator

酒井 真志人  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (40643490)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2016-03-31
Keywords糖尿病 / 遺伝子転写 / ヒストンアセチル基転移酵素
Outline of Annual Research Achievements

転写調節因子CITED2がヒストンアセチル基転移酵素(HAT)であるGCN5の機能を摂食サイクル依存的に調節し、肝臓の代謝関連遺伝子の発現を制御している可能性を検討した。CITED2およびホルモン依存性のGCN5機能調節メカニズムについて解析し、① GCN5はCITED2依存性にPKAと相互作用すること、② 絶食時にはグルカゴンのセカンドメッセンジャーであるcAMPによって、CITED2依存性にGCN5と相互作用しているPKAが活性化し、GCN5 Ser275がリン酸化されること、③リン酸化GCN5によって絶食時の糖新生系酵素遺伝子発現が強く誘導されることが明らかとなった。
さらにGCN5-CITED2-PKAモジュールの生理学的・病態生理学的役割について解析した。GCN5はマウスの肝臓で絶食時にリン酸化された。また、肥満糖尿病モデルマウスである高脂肪食負荷マウス、db/dbマウスの肝臓ではGCN5 Ser275のリン酸化が亢進していた。db/dbマウスの肝臓でCITED2をノックダウンすることによってGCN5-CITED2-PKAモジュールの形成を阻害すると、GCN5のリン酸化は強く抑制され、db/dbマウスの肝臓における糖新生系酵素遺伝子の発現増加と高血糖が大きく改善した。以上の結果からGCN5-CITED2-PKAモジュールは糖尿病における肝糖新生の亢進の治療ターゲットとなりうることが示された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2016 2015

All Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Book (1 results)

  • [Presentation] GCN5-CITED2-PKAモジュールを介した肝糖新生制御メカニズム2015

    • Author(s)
      松本 道宏,酒井 真志人
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-03 – 2015-12-03
  • [Presentation] Histone acetyltransferase GCN5 regulates hepatic gluconeogenesis through CITED2-dependent substrate switch2015

    • Author(s)
      Mashito Sakai, Masato Kasuga, Michihiro Matsumoto
    • Organizer
      The 8th Asia-Oceania Conference on obesity
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-10-03 – 2015-10-03
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生制御機構の解明2015

    • Author(s)
      酒井 真志人
    • Organizer
      第33回内分泌代謝サマーセミナー
    • Place of Presentation
      柳川
    • Year and Date
      2015-07-10 – 2015-07-10
    • Invited
  • [Presentation] 肝臓における糖代謝調節の分子機構2015

    • Author(s)
      松本 道宏,酒井 真志人,八木 孝
    • Organizer
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      下関
    • Year and Date
      2015-05-23 – 2015-05-23
    • Invited
  • [Presentation] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生調節機構の解明2015

    • Author(s)
      酒井 真志人,辻村-早川 知子,山地 大介,八木 孝,満島 勝,矢野 宏行,春日 雅人,松本 道宏
    • Organizer
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      下関
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-21
  • [Presentation] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生調節機構の解明2015

    • Author(s)
      酒井 真志人,辻村-早川 知子,山地 大介,八木 孝,満島 勝,矢野 宏行,春日 雅人,松本 道宏
    • Organizer
      第88回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-04-24 – 2015-04-24
  • [Presentation] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生制御機構の解明2015

    • Author(s)
      酒井 真志人,辻村-早川 知子,山地 大介,八木 孝,満島 勝,矢野 宏行,春日 雅人,松本 道宏
    • Organizer
      第52回日本臨床分子医学会学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2015-04-10 – 2015-04-10
  • [Book] Annual review. 糖尿病・代謝・内分泌2016

    • Author(s)
      松本 道宏,酒井 真志人,八木 孝
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      中外医学社

URL: 

Published: 2017-01-06  

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