2016 Fiscal Year Annual Research Report
ベーチェット病新規感受性遺伝子ERAP1の機能解析を通じた脊椎関節炎治療法の開発
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26713036
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
桐野 洋平 横浜市立大学, 医学部, 講師 (50468154)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ベーチェット病 / 脊椎関節炎 / ERAP1 / 遺伝子相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ベーチェット病のゲノムワイド関連解析によって見いだされたERAP1は、HLA-B51と遺伝子相互作用を示すことから、疾患発症の根源に関わる分子と考えられる。また他の類似した炎症性疾患である乾癬、強直性脊椎炎でも同様の現象が認められている。本研究ではベーチェット病と関連するR725Qを含むERAP1のアロタイプがベーチェット病の発症にどのように関係しているか明らかにすることを目的としている。
方法：本年度、ERAP1の遺伝学的解析を進め、ベーチェット病の発症と最も強く関連するアロタイプ「Hap10」を見出し、論文化した(Takeuchi,Kirino et al, Ann Rheum Dis,2016）。このHap10をホモで保有する個体は、HLA-B51を保有することでベーチェット病発症のリスクが12倍に増加することが判明した。本知見を基に、このHap10を含む遺伝子改変マウスを作成し、ヘテロの作成は完了している。遺伝学的解析の他に、ベーチェット病の疫学的解析もおこない、ベーチェット病患者の臨床症状が変化していることを報告した(Kirino et al, Arthritis Res Ther, 2016)。この解析によると、HLA-B51陽性患者は経時的に減少しており、逆に腸管型ベーチェット病の患者が増加している。何らかの環境因子の変化により、HLA-B51依存性のベーチェット病患者発症が減少しているのかもしれない。
考察：Hap10と、強直性脊椎炎のリスクとなるHap2を含むマウスを作成している。また、ERAAP1欠損マウスも作成完了している。今後これらのマウスの機能解析を進めて、ベーチェット病の発症メカニズムを明らかにする。ベーチェット病の発症には、さらに細菌感染などの何らかのトリガーが存在している可能性がある。菌体抗原での刺激によって、これらのマウスのフェノタイプになにか差が生じるかを観察したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ベーチェット病の発症と最も強く関連するアロタイプ「Hap10」を見出し、論文化した(Takeuchi,Kirino et al, Ann Rheum Dis,2016）。さらに遺伝子改変マウスも順調に繁殖している。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度はＥＲＡＰ１遺伝子改変マウスの機能解析を進めて、データを収集する。実際にHLA-B51とどのように共同作用を発揮しているかが重要であり、さらにHLA-B51ノックインマウスとも掛け合わせて、ERAP1-HLA-B51の分子的関係性を明らかにしたい。
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| Causes of Carryover |
Ｈ28年度はERAP1のHap10マウスの作成を開始しており、ヘテロマウスが作成できた段階である。Ｈ29年度中に繁殖をさらに促進して資金が必要なことから、次年度へ繰り越した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
マウスの繁殖を開始しており、繰り越した費用を用いて解析を進める。
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[Journal Article] A single endoplasmic reticulum aminopeptidase-1 protein allotype is a strong risk factor for Behcet's disease in HLA-B*51 carriers.2016
Author(s)
Takeuchi M, Ombrello MJ, Kirino Y, Erer B, Tugal-Tutkun I, Seyahi E, Ozyazgan Y, Watts NR, Gul A, Kastner DL, Remmers EF.
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Journal Title
Ann Rheum Dis
Volume: 75
Pages: 2208-2211
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Continuous evolution of clinical phenotype in 578 Japanese patients with Behcet's disease: a retrospective observational study.2016
Author(s)
Kirino Y, Ideguchi H, Takeno M, Suda A, Higashitani K, Kunishita Y, Takase-Minegishi K, Tamura M, Watanabe T, Asami Y, Uehara T, Yoshimi R, Yamazaki T, Sekiguchi A, Ihata A, Ohno S, Ueda A, Igarashi T, Nagaoka S, Ishigatsubo Y, Nakajima H.
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Journal Title
Arthritis Res Ther
Volume: 2016
Pages: 217
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 単一のERAP1アロタイプがHLA-B*51を保有したベーチェット病患者のリスクとなる2016
Author(s)
Yohei Kirino,Elaine F Remmers,Masaki Takeuchi, Michael J Ombrello,Burak Erer,Ilknur Tugal-Tutkun,Emire Seyahi,Yilmaz Ozyazgan,Ahmet Gul,Daniel L Kastner
Organizer
日本リウマチ学会総会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
Year and Date
2016-04-21 – 2016-04-23
Int'l Joint Research
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[Presentation] 日本人ベーチェット病の臨床像の変化：584例の解析2016
Author(s)
東谷 佳奈,桐野 洋平,出口 治子,須田 昭子,杉山 裕美子,土田 奈緒美,國下 洋輔,神山 玲光,渡邉 俊幸,上原 武晃,峯岸 薫,浜 真麻,吉見 竜介,山崎 哲,浅見 由希子,関口 章子,井畑 淳,岳野 光洋,大野 滋,五十嵐 俊久,長岡 昇平,石ヶ坪 良明,上田 敦久
Organizer
日本リウマチ学会総会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
Year and Date
2016-04-21 – 2016-04-23
Int'l Joint Research
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[Presentation] ベーチェット病特殊病型の診断の問題点：590例の解析2016
Author(s)
桐野 洋平,出口 治子,須田 昭子,杉山 裕美子,土田 奈緒美,國下 洋輔,神山 玲光,渡邉 俊幸,上原 武晃,峯岸 薫,浜 真麻,吉見 竜介,山崎 哲,浅見 由希子,関口 章子,井畑 淳,岳野 光洋,大野 滋,五十嵐 俊久,長岡 昇平,石ヶ坪 良明,上田 敦久
Organizer
日本リウマチ学会総会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
Year and Date
2016-04-21 – 2016-04-23
Int'l Joint Research
