構造を基盤としたクローン選択説によるインフルエンザウイルスの抗原性評価

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26730147
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 上野 恵介 北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 博士研究員 (90435983)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 計算免疫学

Outline of Annual Research Achievements

抗体による抗原の分子認識は構造に基づき評価する必要がある。そこで、抗原蛋白質の局所的な形状を抽出し、一つの物性として定義した形状空間を構築することを目標として、相互作用表面の記述方法を開発し、モノクローナル抗体と抗原との親和性予測を行った。まず、既知のアミノ酸配列から比較モデリングにより、ウイルス抗原の立体構造を網羅的に構築した。次に、相互作用表面（エピトープ）の記述方法を開発した。このエピトープの形状を抽象化したスペクトルを用いて、これまでのウイルス株のエピトープについて類似性を調べたところ、それぞれのエピトープに対応するクラスタが認められた。この結果から、これらのスペクトルがエピトープの形状を適切に反映していることがわかった。さらに、グループ選択性が報告されているモノクローナル抗体の広域交差反応性について、エピトープに対するスペクトルを用いて、反応性の違いを調べたところ、モノクローナル抗体の交差反応性を定性的に説明し、形状空間の仮説が正しいことがわかった。
本研究では、形状空間の概念をさらに発展させ、 B細胞の親和性成熟をモデル化し、ポリクローナル抗体と抗原との親和性予測を行った。親和性成熟は抗体が十分に抗原を中和できるまで繰り返されるため、 親和性成熟の期間が長いほど 抗血清の抗原に対する反応性が高くなると期待される。この親和性成熟の期間は、ナイーブB細胞が初期に認識する構造から抗原の構造までの空間的な距離に対応する。 そこで、ナイーブB細胞が無数の抗原を認識するためには、その初期に認識する構造は分散の大きな軸に沿っていると仮定し、B細胞の親和性成熟モデルを構築した。このモデルに基づき、ナイーブB細胞が認識する構造と実際のエピトープの構造との違いを調べたところ、 血清学的試験における非対称性や不均一性を説明し、抗血清の親和性を精度良く予測できることがわかった。