2014 Fiscal Year Research-status Report
心血管病予防に向けた摂取栄養素とアディポサイトカインに基づく効果的栄養指導の確立
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26750330
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center |
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Principal Investigator |
佐々木 洋介 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 糖尿病研究部, 研究員 (00533837)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 栄養指導 / 肥満症 / 代謝症候群 / アディポサイトカイン / イソフラボン / エクオール / 心血管病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．多施設コホート研究：2014年4月時点で肥満症･MetSの多施設共同前向きコホート登録数、1334例（2013年4月時点では1275例）に達し大規模データベース構築に成功している。また、研究計画にあった評価項目の検討も順調である。また、追跡調査においても80％前後の追跡率を維持し、5年追跡症例数も650例に達している。簡易栄養調査の結果、大豆製品の摂取率（％）と抗動脈硬化ホルモンであるアディポネクチンに正相関を認めており。更に、簡易型自記式食事歴法質問票（BDHQ）を用いた詳細な栄養調査と解析を施行中である。また、血中EPA/AAとアディポネクチンにも正相関を認めている。
２．エクオール（EQ）の臨床研究：大豆イソフラボンはエストロゲン様作用や抗酸化作用を有し、メタボリック症候群(MetS)や脳梗塞の予防効果が期待されている。イソフラボンの中のダイゼインは腸内細菌の代謝によりエクオール（EQ）に変換されるが、EQ産生菌を持つ人（EP）と持たない人（ENP）が存在し、大豆摂取の感受性に影響する可能性がある。本研究は、肥満症・MetSにおいてEQ産生能及びEQ摂取の炎症・動脈硬化指標や単球機能などの心血管病リスクに対する影響を介入研究にて検討し、EQの臨床的意義を明らかにする。現在、肥満症54例において、EQ10mg/日の内服とプラセボ内服（各3ヶ月間）を用いたランダム化クロスオーバー試験を施行した。54例中、EPは17例（32％）であり、一般人の報告50％より低率であった。また、EQ産生能と単球中の炎症性M1（IL-6、TNFα）/抗炎症性M2（IL-10）マーカーとの関連性を検討した所、ENPに比べEPではTNFα発現量が低い傾向を示した。EQ投与によりLDL-Cと動脈硬化指標CAVIの有意な低下を認め、特に女性のENPで効果が顕著であった。更にEQ投与によるCAVI低下とLDL-C低下に有意な正相関を認めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１、2014年4月時点で肥満症･糖尿病の多施設前向きコホート登録数が目標例数・1000例を超え、1334例に達し大規模データベース構築に成功している。また、研究計画にあった評価項目の検討も順調である。また、追跡調査においても80％前後の追跡率を維持し、5年追跡症例数も650例に達している。5年間での脳心血管イベント発症は29例確認している。また、コホート研究の主要観察項目の１つである簡易型自記式食事歴法質問票（BDHQ）についても調査・回収が順調に進行しており、データ化の完了次第解析可能な段階に達している。
２、エクオールの臨床試験においても、クロスオーバー試験が完了しており、エクオール投与による代謝マーカーの変化、動脈硬化指標の改善を確認し、さらに単球中の炎症性M1/抗炎症性M2マーカーとの関連解析も完了し、エクオールによるCVDリスク改善効果を示唆する結果を得ている。
以上より、次年度の研究計画へ勧めていく事が可能であり、また最終目的でもある各栄養素のCVDリスク改善作用・遺伝素因･ストレス･腸内細菌の影響を踏まえた、CVD発症予防の為の効果的なオーダーメイド栄養指導プログラムの確立を行うためのデータの集積が十丁に行われているものと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
Ⅰ. 肥満･MetSにおける臨床研究：平成26年度に得られた結果を基にして、長期的な縦断研究・介入研究を行う。さらに各効果の機序解明の為に基礎実験も施行する。具体的には１) 各脂肪酸の食事負荷による検討：肥満･糖尿病患者に脂肪酸組成の異なる食事を摂取させ、血中脂肪酸24分画の変化を測定し、MetS･CVDリスク･動脈硬化への影響を検討する。２) EPA投与によるCVDリスク改善作用と作用機序の解明：肥満合併脂質異常症においてEPA 1.8g/日投与し、長期的なCVDリスクや単球･マクロファージ機能（接着能/遊走能、質的変化・M1/M2比）の変化を検討する。３)各脂肪酸の効果に対する遺伝素因の影響：脂肪酸の標的分子と想定される核内受容体・GPCR, TLR遺伝子や肥満･リポ蛋白関連SNPsを解析し、各SNPs別に各脂肪酸の効果の違いを検討する。４）肥満者への低脂肪食と低炭水化物食負荷による糖脂質代謝含めたCVDリスク指標への影響の違いを検討する。
Ⅱ. 摂取栄養素とアディポサイトカインに基づく肥満･MetSのオーダーメイド栄養指導の確立：上記の成績より、摂取栄養素率、脂肪酸、エクオールの有無、アディポサイトカイン値や遺伝素因に応じた各肥満･MetSのCVD予防の為のオーダーメイド治療プログラムを数パターン考案し、その方法に基づいた指導を行い、その効果の違いを半年後にCVDリスク指標の変化により判定し、CVD予防の為の至適指導指針を確立する。
III. 肥満・糖尿病モデルマウスや脂肪細胞・単球細胞THP-1を用いて、上記の栄養素について基礎検討する。肥満･糖尿病マウスにおいて、各摂取栄養素や低脂肪・低炭水化物食の投与を行い、糖脂質代謝やアディポサイトカインなどCVDリスク改善効果や腸内細菌叢への影響の違いを比較検討する。
以上より、各栄養素のCVDリスク改善作用・遺伝素因･ストレス･腸内細菌の影響を踏まえた、CVD発症予防の為の効果的なオーダーメイド栄養指導プログラムの確立を目指す。
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| Causes of Carryover |
平成26年度中に実施を予定していた研究計画のうち、一部の生理活性物質の測定が期間内に終了しなかったため、当該計画の実施に必要な経費を次年度使用分とした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
以下の計画に基づいて研究費を使用し次年度研究計画を推進する。
１．消耗品：①ヒト・マウスホルモン測定(ELISAキット代・血液検査外注費)：約49万円、②分子生物学関連試薬(MACS/FACSの抗体、PCRのプローブ･キット等)：約20万円、③培養関連試薬（ウシ胎仔血清、メディウム、抗生物質等）（細胞実験）：約10万円、④細胞機能解析関連試薬（蛋白測定試薬、RNA調製試薬、定量PCR関連試薬、サイトカイン測定試薬、遺伝子導入関連試薬、ノックダウン関連試薬等）（細胞実験）：約30万円、⑤飼育管理費（動物の購入代、管理代、餌代含む）（動物実験）：約10万円。２．旅費：国内外の各学会での成果発表のための旅費：約10万円。３．謝金：研究補助員数名の実験補助代、外国語論文の校閲：約50万円。４．その他：印刷費・研究成果投稿料等：約10万円。
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[Presentation] Sexually dimorphic, fat depot-dependent expression of a fibrogenic adipokine, thrombospondin 1 (THBS1) in human obesity.2015
Author(s)
Satoh-Asahara N, Matsuo Y, Tanaka M, Sasaki Y, Yamakage H, Muranaka K, Ikai I, Hata H, Shimatsu A, Inoue M, Tae-Hwa Chun.
Organizer
2015 Keystone Symposia Conference
Place of Presentation
Kanada, British Columbia,Wistler
Year and Date
2015-03-22 – 2015-03-27
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[Presentation] Effect of Sitagliptin and Vildagliptin, Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors, on M1/M2-like Phenotypes of Peripheral Blood Monocytes and Arterial Stiffness in Type 2 Diabetic Patients.2014
Author(s)
Noriko Satoh-Asahara, Masashi Tanaka, Yoshiyuki Matsuo, Hajime Yamakage, Kazuya Muranaka, Yousuke Sasaki, Shinji Odori, Shigeo Kono, Akira Shimatsu
Organizer
9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
Place of Presentation
京都
Year and Date
2014-09-12 – 2014-09-14
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[Presentation] Sexually dimorphic, fat depot-dependent expression of a fibrogenic adipokine, thrombospondin 1 (THBS1) in human obesity.2014
Author(s)
Yoshiyuki Matsuo, Masashi Tanaka, Yousuke Sasaki, Hajime Yamakage, Kazuya Muranaka, Iwao Ikai, Hiroaki Hata, Akira Shimatsu, Mayumi Inoue, Tae-Hwa Chun, Noriko Satoh-Asahara
Organizer
9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
Place of Presentation
京都
Year and Date
2014-09-12 – 2014-09-14
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