2017 Fiscal Year Annual Research Report
Dynamics measurements of a cardiomyopathy-causing mutant of troponin
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26750367
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| Research Institution | National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology |
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Principal Investigator |
松尾 龍人 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 東海量子ビーム応用研究センター, 主任研究員(定常) (60623907)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | トロポニン / 心筋症 / 中性子散乱 / ダイナミクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は，心筋トロポニン(Tn)分子に生じる家族性肥大型心筋症の原因変異によって，分子内部の局所運動を反映するピコ秒領域のダイナミクスがどのような変化を示すかを明らかにし，疾患発症の分子機構に対する理解を進展させようとするものである．Tnは3つのサブユニット(TnC, TnI, TnT)からなり，TnCのCaイオン結合・解離によって心筋収縮を調節している．本研究では，TnTのK247R変異によるTnコアドメイン(Tn-CD)ダイナミクス異常を明らかにすることを目的とした．
今年度は，昨年度得られた中性子準弾性散乱(QENS)スペクトルの解析及び論文発表を行った．解析では，分子全体の重心拡散と分子内部の局所運動の動力学パラメータを導出した．重心拡散について，導出した拡散係数は全サンプル間で有意差は見られなかったが，この拡散係数には分子の重心拡散だけではなくコイル領域などのセグメント運動が寄与していることが分かった．局所運動については，野生型TnにCaが結合すると，滞留時間減少及び運動振幅の減少することが分かった．これは，TnC-TnIの結合や，分子動力学計算で予測されているTnT2の揺らぎ増大を反映していると考えられる．一方，-Ca状態の野生型と変異型を比較すると，野生型では滞留時間が減少していた．これは，変異箇所周辺の水素結合ネットワークが乱されることによる変化と解釈される．-Ca状態におけるこのような変化により，Ca結合に対する応答性が変化することが考えられる．実際，変異型+Caでは，野生型+Caと比べて運動振幅が有意に増加していた．この振幅増大は，X線溶液散乱によるモデリング研究により報告されている変異型+Caの野生型+Caとは異なるTnT2構造が不安定である可能性を示唆する．このような変異による原子運動の振幅増大が，心筋症発症に伴う機能異常と関連していると考えられる．
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