ケミカルジェネティクスに基づいた骨疾患治療薬の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26750373
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 笹澤 有紀子 順天堂大学, 医学部, 特任研究員 (20594922)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ケミカルジェネティクス / 破骨細胞分化 / 骨粗鬆症

Outline of Annual Research Achievements

研究実績の概要　(８００字以内)
これまでに申請者らは、Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL)刺激によるBone marrow-derived macrophage (BMM)の破骨細胞への分化をTriphenyl compound A (TPh A)およびSUKU-1が阻害することを見いだし、さらに誘導体を用いたスクリーニングにより、SUKU-33 (H26年報告書に示すSUK-39と同じ)を最も強い破骨細胞分化抑制化合物として同定した。そこで本年度は、SUKU-33の破骨細胞分化抑制物質の作用機序解析を行った。
RANKLは破骨細胞前駆細胞表面のRANKに結合することで、NF-κB経路やMAPK経路、AP-1経路などを活性化させ、破骨細胞分化シグナルに関わる遺伝子NFATc1, CathepsinK, TRAP, DC-STMPなどの発現を誘導する。そこでこれらの遺伝子の発現量を評価した結果、SUKU-33の処理によりこれらのmRNA量の減少が確認された。さらに、SUKU-33は3[H]-Uridineの取り込みを阻害したことから、SUKU-33はヌクレオシドトランスポーターであるconcentrative nucleoside trans-porter (CNT) とequilibrative nucleoside transporter (ENT)を阻害することが明らかとなった。
以上の結果よりSUKU-33はCNTおよびENTを阻害しmRNAの発現を抑制することで、破骨細胞分化抑制効果を示すことを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Identification of seco-clavilactone B as a novel small-molecule actin polymerization inhibitor. (2016)
  • Author(s): Miyazaki, S., Sasazawa, Y., Mogi, T., Suzuki, T., Yoshida, K., Dohmae, N., Takao, K. & Simizu, S.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 590 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12154.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of a novel compound that inhibits osteoclastogenesis by suppressing nucleoside transporters. (2016)
  • Author(s): Katsuyama, S., Sugino, K., Sasazawa, Y., Nakano, Y., Aono, H., Morishita, K., Kawatani, M., Umezawa, K., Osada, H. & Simizu, S.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 590 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12146.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] C-mannosylation of thrombopoietin receptor (c-Mpl) regulates thrombopoietin-dependent JAK-STAT signaling. (2015)
  • Author(s): Sasazawa, Y., Sato, N., Suzuki, T., Dohmae, N. & Simizu, S.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 468 Pages: 262-268
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.10.116.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of a Molecular Target of Kurahyne, an Apoptosis-inducing Lipopeptide from Marine Cyanobacterial Assemblages. (2015)
  • Author(s): Iwasaki, A., Ohno, O., Katsuyama, S., Morita M., Sasazawa, Y., Dan, S., Simizu, S., Yamori, T. & Suenaga, K.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 25 Pages: 5295-5298
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.09.044.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A novel osteoclast inhibitor targeting nucleoside transporters. (2016)
  • Author(s): Katsuyama, K., Sugino, K., Sasazawa, Y., Nakano, Y., Aono, A., Kawatani, M., Osada, H. & Simizu. S.
  • Organizer: The 10th Korea-Japan Chemical Biology Symposium
  • Place of Presentation: パシフィックホテル沖縄 (沖縄県那覇市）
  • Year and Date: 2016-01-18 – 2016-01-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] パーキンソン病モデル細胞におけるメタボローム解析 (2015)
  • Author(s): 笹澤有紀子、王子悠、斉木臣二、服部信孝
  • Organizer: 第9回オートファジー研究会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場 (兵庫県淡路市)
  • Year and Date: 2015-11-15 – 2015-11-18
• [Presentation] Pirin regulates protein level of oncogenic transcription factor Ets1. (2015)
  • Author(s): Shimizu, E., Komai, K., Sasazawa,Y. & Simizu,S.
  • Organizer: 第74回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 (愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] The Biological Activity of Clavilactones and Their Analogues. (2015)
  • Author(s): Miyazaki, S., Sasazawa, Y., Yoshida, K., Takao,K. & Simizu, S.
  • Organizer: 第74回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 (愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] 小分子化合物SUK-14による破骨細胞分化抑制メカニズムの解析 (2015)
  • Author(s): 勝山俊、杉野公美、笹澤有紀子、川谷誠、長田裕之、清水史郎
  • Organizer: 日本農芸化学会2015年度関東支部大会
  • Place of Presentation: お茶の水女子大学 (東京都文京区)
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] R-spondin3におけるC型糖修飾の同定とその役割 (2015)
  • Author(s): 加藤慎大郎、藤原未帆、丹羽祐貴、鈴木健裕、土屋みゆ、笹澤有紀子、堂前直、清水史郎
  • Organizer: GlycoTOKYO 2015
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学 (神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2015-09-24
• [Presentation] Glycosylation of c-MPL affects JAK/STAT signaling pathway. (2015)
  • Author(s): Sato, N., Sasazawa, Y., Suzuki, T., Dohmae, N. & Simizu, S.
  • Organizer: GLYCO 23 XXIII International Symposium on Glycoconjugates
  • Place of Presentation: Split, Croatia
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glycosylation of granulocyte colony-stimulating factor receptor. (2015)
  • Author(s): Otani, K., Sato, N., Suzuki, T., Niwa, Y., Sasazawa, Y., Dohmae, N. & Simizu, S.
  • Organizer: GLYCO 23 XXIII International Symposium on Glycoconjugates
  • Place of Presentation: Split, Croatia
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lipoprotein lipase is glycosylated at Trp417. (2015)
  • Author(s): Okamoto, S., Uematsu, S., Suzuki, T., Niwa, Y., Sasazawa, Y., Dohmae, N. & Simizu, S.
  • Organizer: GLYCO 23 XXIII International Symposium on Glycoconjugates
  • Place of Presentation: Split, Croatia
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glycosylation of R-spondin3 promotes its secretion and activates WNT/β-catenin signaling pathway. (2015)
  • Author(s): Simizu, S., Fujiwara, M., Niwa, Y., Suzuki T., Sasazawa, Y. & Dohmae, N.
  • Organizer: GLYCO 23 XXIII International Symposium on Glycoconjugates
  • Place of Presentation: Split, Croatia
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of C-mannosylation on c-mpl. (2015)
  • Author(s): Sato, N., Sasazawa, Y., Suzuki, T., Dohmae, N. & Simizu, S.
  • Organizer: 第34回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学 (東京都文京区)
  • Year and Date: 2015-07-31 – 2015-08-02
• [Presentation] C-mannosylation of granulocyte colony-stimulating factor receptor. (2015)
  • Author(s): Otani, K., Sato, N., Suzuki, T., Niwa, Y., Sasazawa, Y., Dohmae, N. & Simizu, S.
  • Organizer: 第34回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学 (東京都文京区)
  • Year and Date: 2015-07-31 – 2015-08-02
• [Presentation] Trp417 of lipoprotein lipase is glycosylated. (2015)
  • Author(s): Okamoto, S., Uematsu, S., Suzuki, T., Niwa, Y., Sasazawa,Y., Dohmae, N. & Simizu, S.
  • Organizer: 第34回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学 (東京都文京区)
  • Year and Date: 2015-07-31 – 2015-08-02
• [Presentation] Conophyllineによるオートファジー誘導と標的タンパク質の同定 (2015)
  • Author(s): 松木葵、笹澤有紀子、梅澤一夫、清水史郎
  • Organizer: 第19回学術集会 日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 松山全日空ホテル (愛媛県松山市)
  • Year and Date: 2015-06-10 – 2015-06-12
• [Presentation] MEK1/2選択的阻害剤SMK-17によるβ-catenin変異癌特異的アポトーシス誘導活性 (2015)
  • Author(s): 木我 真基、笹澤 有紀子、田代 悦、井本 正哉
  • Organizer: 第19回学術集会 日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 松山全日空ホテル (愛媛県松山市)
  • Year and Date: 2015-06-10 – 2015-06-12