2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the molecular mechanism of the anti-cancer activity of IMiDs
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26750374
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
伊藤 拓水 東京医科大学, 医学部, 准教授 (30533179)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | セレブロン / サリドマイド / ユビキチン / CC-885 / GSPT1 / レナリドミド / ポマリドミド / IMiDs |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度では、まずIMiD A1 (別名CC-885)および基質X1 (別名GSPT1)とCRBNの間の結合の構造基盤を明らかするために、米国セルジーン社と国際産学連携研究を行い、X線結晶解析を行った。生化学的な結合実験によりCRBNがCC-885存在下においては、GSPT1のC末(Domain 2/3)に結合することをまず明らかにし、そして次に解像度3オングストロームで結晶構造を明らかにした。CC-885は、CRBNとGSPT1の間をつなぐ分子接着剤の役割を果たしていた。そして基質側には特定のグリシン(G575)がCC-885におけるイソインドリノンに結合しており、その部分はラマチャンドランプロットによると、グリシンしか許容されておらず、どのアミノ酸に置換しても相互作用が失われることが判明した。既知の基質であるIkarosはポマリドミドでCRBNとの結合が誘導されるが、この場合もIkarosのG151を別のアミノ酸に置換すると相互作用が失われていた。IkarosのGlycine周辺配列(degronに相当)をホモロジーモデルにより、GSPT1で得られたG575周辺のsurface-turn構造と比較すると、比較的類似していることが判明した。結局の所、IkarosとGSPT1のdegronに配列相同性はほとんどなかったがglycineが共通しているという、CRBN結合化合物を今後デザインする上で重要かつ有用な知見が得られた。本成果はNature誌のArticleに掲載された。
並行して、新規のポマリドミドおよびレナリドミド誘導CRBN結合因子X4の解析を行った。X4をノックダウンして薬剤を処理すると、他の既知の基質の分解が促進されることが判明した。
また既知の基質はヒトCRBNとのみ結合し、マウスCRBNとは結合しないことが示されていたが、X4はマウスCRBNとも結合した。
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[Journal Article] A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4(CRBN) ubiquitin ligase.2016
Author(s)
Matyskiela ME, Lu G, Ito T, Pagarigan B, Lu CC, Miller K, Fang W, Wang NY, Nguyen D, Houston J, Carmel G, Tran T, Riley M, Nosaka L, Lander GC, Gaidarova S, Xu S, Ruchelman AL, Handa H, Carmichael J, Daniel TO, Cathers BE, Lopez-Girona A, Chamberlain PP.
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Journal Title
Nature
Volume: 535
Pages: 252-257
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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